神経疾患の治療としてGABA作動性システムおよびナトリウムチャネルを標的とする精油およびその成分PUBMEDより

Essential Oils and Their Constituents Targeting the GABAergic System and Sodium Channels as Treatment of Neurological Diseases

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6099651/

Abstract

要旨

Essential oils and the constituents in them exhibit different pharmacological activities, such as antinociceptive, anxiolytic-like, and anticonvulsant effects. They are widely applied as a complementary therapy for people with anxiety, insomnia, convulsion, pain, and cognitive deficit symptoms through inhalation, oral administration, and aromatherapy. Recent studies show that essential oils are emerging as a promising source for modulation of the GABAergic system and sodium ion channels.

精油および精油に含まれる成分は、抗侵害受容作用、抗不安様作用、抗けいれん作用などの異なる薬理活性を示す。精油は、吸入、経口投与、アロマセラピーなどを通じて、不安、不眠、痙攣、痛み、認知障害などの症状に対する補完療法として広く応用されています。最近の研究では、精油がGABA作動性システムやナトリウムイオンチャネルの調節に有望であることが明らかになってきている。

antinociceptive action 抗侵害受容作用
Nociceptive pain（侵害受容性疼痛）： 侵害刺激や炎症によって活性化された発痛物質が侵害受容器を活性化することによって引き起こされる痛み
Anxiolytic-like effect抗不安様作用
anticonvulsant effects.　抗けいれん作用
cognitive deficit. 認知障害
GABAergic system GABA作動性システム
sodium ion channels. ナトリウムチャネル

This review summarizes the recent findings regarding the pharmacological properties of essential oils and compounds from the oils and the mechanisms underlying their effects. Specifically, the review focuses on the essential oils and their constituents targeting the GABAergic system and sodium channels, and their antinociceptive, anxiolytic, and anticonvulsant properties. Some constituents target transient receptor potential (TRP) channels to exert analgesic effects. Some components could interact with multiple therapeutic target proteins, for example, inhibit the function of sodium channels and, at the same time, activate GABAA receptors. The review concentrates on perspective compounds that could be better candidates for new drug development in the control of pain and anxiety syndromes.

総説論文は、精油および精油由来の化合物の薬理学的特性およびその作用機序に関する最近の知見をまとめたものである。特に、GABA作動性システムとナトリウムチャネルを標的とする精油とその成分、および抗侵害受容性、抗不安性、抗痙攣性の作用に焦点を当てた。成分によっては、一過性受容体電位（TRP）チャンネルを標的として鎮痛作用を発揮するものもある。また、ナトリウムチャネルの機能を阻害すると同時にGABAA受容体を活性化するなど、複数の治療標的タンパク質と相互作用する成分もある。本総説では、疼痛および不安症候群の制御における新薬開発のためのより良い候補となり得る観点からの化合物に焦点を当てる。

Keywords: essential oils, terpenes, GABA receptor, sodium channel, transient receptor potential (TRP) channel, pain, epilepsy, analgesics, anticonvulsant, anxiolytic, antinociception, CNS, sensory neurons

キーワード：精油、テルペン類、GABA受容体、ナトリウムチャネル、一過性受容体電位（TRP）チャネル、疼痛、てんかん、鎮痛、抗けいれん、抗不安、中枢神経CNS、感覚ニューロン


GABA受容体が脳のどこにあるかを調べていたときに見つけました。

GABA Receptor

GABA受容体

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526124/

Introduction

序論

Gamma-aminobutyric acid (GABA) is an amino acid that functions as the primary inhibitory neurotransmitter for the central nervous system (CNS). It functions to reduce neuronal excitability by inhibiting nerve transmission. GABAergic neurons are located when the hippocampus, thalamus, basal ganglia, hypothalamus, and brainstem. The balance between inhibitory neuronal transmission via GABA and excitatory neuronal transmission via glutamate is essential for proper cell membrane stability and neurologic function.


ガンマアミノ酪酸（GABA）は、アミノ酸の一種で、中枢神経系（CNS）の主要な抑制性神経伝達物質として機能する。神経伝達を抑制することで、神経細胞の興奮を抑える働きがあります。
GABA作動性ニューロンは、海馬、視床、基底核、視床下部、脳幹に存在する。GABAを介した抑制性神経伝達とグルタミン酸を介した興奮性神経伝達のバランスは、細胞膜の安定性と神経機能の適正化に不可欠である。

Gamma-aminobutyric acid (GABA) : ガンマアミノ酪酸（GABA）

精油とテルペンの摂取および塗布の経路に関連する効果について

The Effects of Essential Oils and Terpenes in Relation to Their Routes of Intake and Application

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7084246/

精油とテルペンの摂取および塗布の経路に関連する効果について

Sachiko Koyama 1,* and Thomas Heinbockel 2,*
小山幸子1,とトーマス・ヘインボッケル2,

1 Department of Biology, Indiana University, Bloomington, IN 47405, USA
インディアナ大学ブルーミントン校、生物学部

2 Department of Anatomy, College of Medicine, Howard University, Washington, DC 20059, USA
ハワード大学、ワシントンD.C　医学部解剖学科

Abstract:

要旨

Essential oils have been used in multiple ways, i.e., inhaling, topically applying on the skin, and drinking. Thus, there are three major routes of intake or application involved: the olfactory system, the skin, and the gastro-intestinal system. Understanding these routes is important for clarifying the mechanisms of action of essential oils.

精油は、吸入、皮膚への局所塗布、飲用など、さまざまな方法で使用されてきました。つまり、嗅覚系、皮膚、消化器系という3つの主要な摂取・塗布経路が関与しています。これらの経路を理解することは、精油の作用機序を明らかにする上で重要である。

the mechanisms of action　作用機序

Here we summarize the three systems involved, and the effects of essential oils and their constituents at the cellular and systems level. Many factors affect the rate of uptake of each chemical constituent included in essential oils. It is important to determine how much of each constituent is included in an essential oil and to use single chemical compounds to precisely test their effects.

ここでは、関連する3つのシステム、および 精油とその成分の効果を細胞およびシステムレベルで要約します。多くの要因は、精油に含まれる各化学成分の取り込み速度に影響を与えます。 精油に含まれる各成分どの程度含まれるかいるかを決定し、単体の化学成分を使用して その効果を正確に検証することが重要です。

Studies have shown synergistic influences of the constituents, which affect the mechanisms of action of the essential oil constituents. For the skin and digestive system, the chemical components of essential oils can directly activate gamma aminobutyric acid (GABA) receptors and transient receptor potential channels (TRP) channels, whereas in the olfactory system, chemical components activate olfactory receptors. Here, GABA receptors and TRP channels could play a role, mostly when the signals are transferred to the olfactory bulb and the brain.

研究では、精油成分の作用機序に影響を与える成分の相乗効果を示しています。皮膚および消化器系では、精油の化学成分はガンマアミノ酪酸(GABA)受容体および一過性受容体電位チャネル(TRP)チャネルを直接活性化することができるが、嗅覚系では化学成分が嗅覚受容体を活性化する。ここで、GABA受容体およびTRPチャネルは、主に信号が嗅球および脳に伝達されるときに役割を果たすことができる。

transient receptor potential channels (TRP) channels：一過性受容体電位チャネル(TRP)チャネル
transient receptor　一過性受容体
gamma aminobutyric acid (GABA)：ガンマアミノ酪酸(GABA)受容体

Keywords: olfactory system; skin; gastro-intestine system; essential oils; oil constituents;

キーワード: 嗅覚系、皮膚、消化管系、精油、精油成分;

用語

GABA - 脳科学辞典
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/GABA

GABAとは、主に脳幹よりも吻側の中枢神経系の抑制性シナプス伝達を担うアミノ酸である。イオンチャネル型のGABAA受容体、GABAC受容体、ならびにGタンパク質共役型受容体であるGABAB受容体に作用することで、神経細胞の活動性を低下させる。

関連文献

温度感受性TRPチャンネル　Science of Kampo Medicine 漢方医学 Vol.37 No.3 2013より

http://tenaca-nips-2016.kenkyuukai.jp/images/sys%5Cinformation%5C20161004145432-C9A0307CDC5BFFBE368042C37301506118242A368CDD5986EDA4A983ED7B8D92.pdf

TRP チャネルの機能
TRP チャネルは細胞膜に存在するイオンチャネル型受容体の1 つであり，ヒトでは 6 つのサブファミリー，27 チャネルで構成される膨大なチャネル群です（図 1）1）1997 年に温度感受性TRP チャネルが発見されてから2），16年の間に9つのTRPチャネルが温度感受性であることがわかってきました 3）

ヒトの身体は外部の環境温度に応じて意識的に，あるいは無意識的に体温調節を行いながら深部体温を維持しています．環境温度の感知は，ヒトのみならず鳥類などの恒温動物をはじめ両生類，爬虫類，魚類などの変温動物，さらに無脊椎動物や単細胞生物など，多くの生物の生存にとって重要な機能の 1 つです．温度感受性Transient Receptor Potential（TRP）チャネルは，温度のみならず多くの化学的・物理的刺激を感受するセンサーとして多様な生体機能に関わっている．最近ではTRPチャネルが遺伝子疾患や消化器疾患，大腸がん，肺疾患などに関与していることが報告され注目を集めている．また，TRPV1チャネルは血管拡張や血流増加，腸管運動促進作用に関与することが明らかになってきた．ここではTRPV1チャネルの発見者でTRPチャネル研究の第一人者である富永真琴先生に，TRPチャネル研究の経緯と生体における機能について解説していただいた．

下記は精油成分と関係する温度感受性TRPチャネルチャンネルより紹介します。

1温度感受性TRPチャネルの性質と主な発現部位，関連疾患より

受容体　TRPV1　活性化温度閾値　43℃＜
発現部位：感覚神経・脳
ほかの活性化刺激：カプサイシン・酸、カンフル・アリシン・脂質、2-APB・
NO・バニロトキシン、レシニフェラトキシン
関連疾患：直腸過敏症，炎症性腸疾患（IBD），過敏性腸症候群（IBS）
機能的ディスペプシア（FD），食道炎，胃食道逆流症（GERD）
炎症性膀胱痛，膀胱機能異常（過活動膀胱や神経因性膀胱）
肺疾患（咳発作や気管支喘息

受容体　TRPV3 、活性化温度閾値32-39℃＜
発現部位：皮膚・感覚神経・脳　脊髄・胃・大腸
ほかの活性化刺激：2-APB・サイモール（タイム）・メントール、オイゲノール（クローブ）・カンフル、カルバクロール（オレガノ）・不飽和脂肪酸
関連疾患：結腸直腸がん，Olmsted症候群、温度感覚異常、発毛異常（マウス）

受容体　TRPM8　活性化温度閾値＜25-28℃
発現部位：感覚神経・前立腺
ほかの活性化刺激：メントール（ペパーミント）・イシリン、膜リン脂質
関連疾患：温度感覚異常、痛覚異常

受容体　TRPA1　　活性化温度閾値＜17℃（？）
発現部位：感覚神経、腸管エンテロクロマフィン、細胞
ほかの活性化刺激：アリルイソチオシアネート・アリシン、シナモアルデヒド（シナモンカッシア）・機械刺激？、2-APB・カルバクロール（オレガノ）・アリシン、
カルシウム・細胞内アルカリ化・H2O2
関連疾患：冷刺激異痛症、家族性一過性仏痛症候群、炎症性疾患、呼吸器疾

その他
TRPV1 は酸の刺激でも活性化します．カプサイシンや熱， 酸は，いずれも痛みを引き起こすことから，TRPV1 の反応性は 痛み刺激を伝える神経が複数の 侵害刺激に反応することをよく 説明します．ほかにも黒胡椒の 辛み成分であるピペリンや，生 姜の辛み成分のジンゲロン，ジ ンゲロールなどもカプサイシン 受容体 TRPV1 に作用します． TRPV 1 活性化は灼熱感をもたらし，交感神経系を介して産熱も引き起こすことから，寒い地 域では，暖をとる意味でトウガ ラシを靴下や下着の中に入れた り，生姜風呂に入って体を温め たりするのです

西洋型食生活はマウスの匂い関する学習および嗅覚記憶を損なうScience dailyより

Western diet impairs odor-related learning and olfactory memory in mice

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/11/201104103713.htm

西洋型食生活はマウスの匂い関する学習および嗅覚記憶を損なう

Date:　November 4, 2020

日付：2020年11月4日

Source:　American Chemical Society

出典　アメリカ化学会

Summary:

概要

Problems with the sense of smell appear to be an early indicator of cognitive decline in people with type 2 diabetes. However, it's unknown whether factors such as diet and obesity play a role in who develops these symptoms. Now, researchers have found that mice fed a moderate-fat, high-sugar chow (simulating a Western diet) showed a faster decline in their ability to learn and remember new odors.

概要

嗅覚の問題は、2型糖尿病患者における認知機能低下の早期指標となるようである。しかし、食事や肥満などの要因が、こうした症状を発症する人に関与しているかどうかは不明である。このたび、中程度脂肪と高糖分を含む餌（西洋型食生活の食事）を与えたマウスでは、新しい匂いを学習・記憶する能力がより速く低下することが明らかになった。

FULL STORY

記事全文

Problems with the sense of smell appear to be an early indicator of cognitive decline in people with type 2 diabetes. However, it's unknown whether factors such as diet and obesity play a role in who develops these symptoms. Now, researchers reporting in ACS Chemical Neuroscience found that mice fed a moderate-fat, high-sugar chow (simulating a Western diet) showed a faster decline in their ability to learn and remember new odors.

嗅覚の問題は、2型糖尿病患者における認知機能低下の早期指標となるようです。しかし、食事や肥満などの要因が、このような症状の発症に関与しているかどうかは不明であった。このたび、『米国化学会神経科学』誌に掲載された研究報告によると、中程度の脂肪と高糖分食（西洋型食生活を模擬）を与えられたマウスでは、新しい匂いを学習・記憶する能力がより速く低下することが判明した。

type 2 diabetes (T2D)　：2型糖尿病
ACS Chemical Neuroscience＊.米国化学会神経化学学術誌
Chow：餌

Some people with type 2 diabetes (T2D) show signs of olfactory dysfunction, including problems with detecting, discriminating or recalling odors, or even a complete loss of smell. These symptoms are strongly associated with cognitive impairment, and evidence suggests they could be an early indicator of the condition in people with T2D. Obesity, which is the main risk factor for T2D, has also been associated with olfactory dysfunction, but the impact of obesity on the sense of smell specifically in these patients is unclear, as studies have produced conflicting results. Also, it's unknown whether certain nutrients in the diet, such as fat and sugar, affect the sense of smell. To find out, Grazyna Lietzau, Cesare Patrone and colleagues wanted to compare the effects of two diets on different olfactory functions in mice: a high-fat, moderate-sugar diet (HFD); and a moderate-fat, high-sugar diet (similar to a Western diet, WD).In mice, both diets cause obesity and T2D-like features.

2型糖尿病(T2D)の一部の人々は、匂いの感知、識別、または想起の問題、または匂いの完全な喪失を含む、嗅覚機能障害の徴候を示す。これらの症状は認知障害と強く関連しており、証拠はそれらがT2D患者の状態の早期指標である可能性があることを示唆しています。T2Dの主な危険因子である肥満も嗅覚障害と関連しているが、これらの患者の嗅覚に対する肥満の影響は、研究が相反する結果を生み出しているため、不明である。また、脂肪や糖分など、食事中の特定栄養素が嗅覚に影響を与えるかどうかは不明です。今回、Grazyna Lietzau、Cesare Patroneたちの研究グループは、マウスの嗅覚機能が異なるマウスに及ぼす2つの食事の影響、すなわち高脂肪・中程度糖質食(HFD)と中程度脂肪・高糖質食（西洋型食生活を模擬））を比較したいと考えていたマウスでは、両方の食事が肥満および2型糖尿病(T2D)様の特徴を引き起こす。

At one, three and eight months, the team performed tests to assess different olfactory functions in the mice. By eight months, both the HFD- and WD-fed mice had impaired odor detection, odor-related learning and olfactory memory compared with the control mice.However, the WD-fed mice had a faster decline in the latter two abilities, showing olfactory dysfunction as early as 3 months after beginning the diet. These findings indicate that a high dietary sugar content, rather than hyperglycemia or weight gain, is linked with early deterioration of olfactory functions related to learning and memory, the researchers say.How sugar causes these effects, and whether they are also seen in humans, the researchers acknowledge, remains to be determined.

1ヶ月、3ヶ月、8ヶ月で、チームはマウスのさまざまな嗅覚機能を評価するためのテストを実施しました。8ヶ月までに、高脂肪、中程度糖質食 (HFD)および中程度脂肪、高糖質食（西洋型食生活（WD）で飼育されたマウスの両方が、対照マウスと比較して、匂いの感知、匂い関連学習および嗅覚記憶障害を有していた。しかし、WDで飼育されたマウスは後者の2つの能力のより速い低下を有し、食事開始後3ヶ月という早い時期に嗅覚機能障害を示した。これらの知見は、高血糖や体重増加ではなく、高糖質の食べ物が学習と記憶に関連する嗅覚機能の早期低下と関連していることを示している、と研究者らは述べている。しかし、食事や肥満などの要因が、このような症状の発症に関与しているかどうかは不明であった。

Hyperglycemia　高血糖

モノテルペノイドペリリルアルコール:生物学的障壁を克服するための抗癌剤および媒介物PUBMEDより

The Monoterpenoid Perillyl Alcohol: Anticancer Agent and Medium to Overcome Biological Barriers

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8709132/

モノテルペノイドペリリルアルコール:生物学的障壁を克服するための抗癌剤および媒介物

Pharmaceutics. 2021 Dec; 13(12): 2167.

薬学

Abstract

要旨

Perillyl alcohol (POH) is a naturally occurring monoterpenoid related to limonene that is present in the essential oils of various plants. It has diverse applications and can be found in household items, including foods, cosmetics, and cleaning supplies. Over the past three decades, it has also been investigated for its potential anticancer activity. Clinical trials with an oral POH formulation administered to cancer patients failed to realize therapeutic expectations, although an intra-nasal POH formulation yielded encouraging results in malignant glioma patients. Based on its amphipathic nature, POH revealed the ability to overcome biological barriers, primarily the blood?brain barrier (BBB), but also the cytoplasmic membrane and the skin, which appear to be characteristics that critically contribute to POH’s value for drug development and delivery.

ペリリルアルコール（POH）は、リモネンに関連する天然モノテルペノイドで、さまざまな植物精油に含まれている。その用途は多岐にわたり、食品、化粧品、洗浄剤などの家庭用品にも含まれている。また、過去30年以上にわたって、抗がん作用の可能性が研究されてきました。POHの経口製剤をがん患者さんに投与した臨床試験では、治療効果が期待できませんでしたが、POHの鼻腔内投与製剤は悪性神経膠腫の患者さんで良好な結果を得ることができました。ペリリルアルコールPOHは両親媒性であることから、血液脳関門（BBB）を中心に、細胞質膜や皮膚などの生体関門を乗り越えることができ、このことが薬物開発・送達におけるPOHの価値に決定的に寄与していると思われる。

amphipathic nature 両親媒性

両親媒性分子（りょうしんばいせいぶんし、amphiphilic molecule）は1つの分子内に水（水相）になじむ「親水基」と油（有機相）になじむ「親油基」（疎水基）の両方を持つ分子の総称。界面活性剤などのほか、リン脂質などの生体内分子や両親媒性高分子などがある。ウィキペディアより

cytoplasmic membrane　細胞質膜

In this review, we present the physicochemical properties of POH that underlie its ability to overcome the obstacles placed by different types of biological barriers and consequently shape its multifaceted promise for cancer therapy and applications in drug development.

このレビューでは、さまざまな種類の生体の障壁を克服し、その結果、がん治療と医薬品開発の応用への多面的な可能性を形成するペリリルアルコールの物理化学的特性について紹介する。

We summarized and appraised the great variety of preclinical and clinical studies that investigated the use of POH for intranasal delivery and nose-to-brain drug transport, its intra-arterial delivery for BBB opening, and its permeation-enhancing function in hybrid molecules, where POH is combined with or conjugated to other therapeutic pharmacologic agents, yielding new chemical entities with novel mechanisms of action and applications.

私たちは、鼻腔内送達および鼻から脳への薬物輸送のためのペリリルアルコールPOHの使用、脳関門（BBB）開口のための動脈内送達、およびPOHが他の治療薬理学的薬剤と結合または結合され、新しい作用機序および用途を有する新しい化学的実体を生じるハイブリッド分子におけるその透過増強機能を調査した多種多様な前臨床および臨床研究を要約し、評価した。

drug transport,　薬物輸送
intra-arterial delivery 　動脈内送達

Keywords: blood brain barrier; drug formulation; drug hybrids; intra-arterial delivery; intracranial malignancies; intranasal delivery; monoterpene; monoterpenoid; NEO100

キーワード：血液脳関門，薬物製剤，ドラッグハイブリッド，動脈内投与，頭蓋内悪性腫瘍，鼻腔内投与，モノテルペン，モノテルペノイド，NEO100

脳と鼻のインターフェース：ヒトにおける脳脊髄液のクリアランス部位としての可能性

The Brain-Nose Interface: A Potential Cerebrospinal Fluid Clearance Site in Humans

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2021.769948/full

脳と鼻のインターフェース：ヒトにおける脳脊髄液のクリアランス部位としての可能性

The human brain functions at the center of a network of systems aimed at providing a structural and immunological layer of protection. The cerebrospinal fluid (CSF) maintains a physiological homeostasis that is of paramount importance to proper neurological activity.

人間の脳は、構造的および免疫学的保護層を提供することを目的としたシステムのネットワークの中心で機能する。脳脊髄液(CSF)は、適切な神経学的活動にとって最も重要な生理学的恒常性を維持します。

CSF is largely produced in the choroid plexus where it is continuous with the brain extracellular fluid and circulates through the ventricles. CSF movement through the central nervous system has been extensively explored.

脳脊髄液(CSFは主に脈絡叢で産生され、そこでは脳細胞外液と連続しており、脳室を通って循環する。中枢神経系を通るCSFの動きは広範囲に研究されてきた。

脈絡叢（みゃくらくそう、英：choroid）は脳脊髄液を産出し、脳室に分泌する重要な器官である。また脈絡叢上皮細胞は毛細血管の血管内皮細胞とともに血液脳脊髄液関門（blood-cerebrospinal fluid barrier、BCSFB）を形成する。ウィキペディアより

brain extracellular fluid　脳細胞外液

Across numerous animal species, the involvement of various drainage pathways in CSF, including arachnoid granulations, cranial nerves, perivascular pathways, and meningeal lymphatics, has been studied. Among these, there is a proposed CSF clearance route spanning the olfactory nerve and exiting the brain at the cribriform plate and entering lymphatics.

多数の動物種にわたって、くも膜顆粒、脳神経、血管周囲経路、および髄膜リンパ管を含むCSFにおける様々な排液経路の関与が研究されている。これらのうち、嗅覚神経にまたがり、脳を出てリンパ管に入る脳脊髄液CSFクリアランス経路が提案されている。

arachnoid granulations　クモ膜顆粒
cranial nerves 脳神経
perivascular 血管周囲性
meningeal lymphatics　髄膜リンパ管
ドレナージ，2.排液［法］，3.（静脈）導出

While this pathway has been demonstrated in multiple animal species, evidence of a similar CSF egress mechanism involving the nasal cavity in humans remains poorly consolidated.

その中で、嗅神経を経由して篩骨板で脳を出てリンパ管に入る髄液クリアランス経路が提案されている。この経路は複数の動物種で実証されているが、ヒトにおいて鼻腔が関与する同様の髄液排出メカニズムが存在するという証拠はまだ十分に固まっていない。

This review will synthesize contemporary evidence surrounding CSF clearance at the nose-brain interface, examining across species this anatomical pathway, and its possible significance to human neurodegenerative disease.

このレビューでは、鼻と脳のインターフェイスにおけるCSFクリアランスを取り巻現代的な証拠を統合し、種を超えてこの解剖学的経路と、ヒト神経変性疾患に対するその可能性のある意義を調べる。

neurodegenerative disease.　 神経変性疾患

Our discussion of a bidirectional nasal pathway includes examination of the immune surveillance in the olfactory region protecting the brain. Overall, we expect that an expanded discussion of the brain-nose pathway and interactions with the environment will contribute to an improved understanding of neurodegenerative and infectious diseases, and potentially to novel prevention and treatment considerations.

双方向の鼻経路に関する我々の議論には、脳を保護する嗅覚領域における免疫監視の検討が含まれる。全体として、脳・鼻経路および環境との相互作用に関する議論の拡大が、神経変性疾患および感染症の理解の向上、および潜在的に新しい予防法および治療の考慮事項に寄与すると期待する。

immune surveillance　免疫監視

Keywords: Alzheimer’s disease; CSF; cribriform plate; neurodegeneration; neuroimaging.

アルツハイマー病（AD）、脳脊髄液(CSF)、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病、および筋委縮性側索硬化症（ALS）

下記の文献は上記記事の一部です。

嗅覚排出経路の脊髄液のタンパク質を調べれば神経変性疾患のバイオマーカーになるようです。

Study of the olfactory drainage route for CSF in humans may permit measurement of brain specific biomarkers in nasal exudates, including neuronal proteins, such as tau protein, and may increase the sensitivity for identification of prostaglandin D2 synthase (β-trace protein), an established CSF-leak marker (PMID: 27614217).

ヒトにおける髄液の嗅覚排出経路の研究により、タウタンパク質などの神経細胞タンパク質を含む鼻腔滲出液中の脳特異的バイオマーカーの測定が可能になり、確立した髄液漏出マーカーであるプロスタグランジンD2合成酵素（β-痕跡タンパク質）の特定感度が高まる可能性があります（PMID: 27614217）。

biomarkersバイオマーカーは特定の病状や生命体の状態の指標である。


High Correlation among Brain-Derived Major Protein Levels in Cerebrospinal Fluid: Implication for Amyloid-Beta and Tau Protein Changes in Alzheimer's Disease

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35448543/


脳脊髄液中の脳由来主要蛋白質濃度の高い相関：アルツハイマー病におけるアミロイドベータおよびタウ蛋白質の変化との関連性

Abstract

要旨

The cerebrospinal fluid (CSF) plays an important role in homeostasis of the brain. We previously demonstrated that major CSF proteins such as lipocalin-type prostaglandin D2 synthase (L-PGDS) and transferrin (Tf) that are biosynthesized in the brain could be biomarkers of altered CSF production. Here we report that the levels of these brain-derived CSF proteins correlated well with each other across various neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD).

脳脊髄液(CSF)は、脳の恒常性維持に重要な役割を果たしています。私たちは以前、脳内で生合成されるリポカリン型プロスタグランジンD2合成酵素(L-PGDS)やトランスフェリン(Tf)などの主要なCSFタンパク質が、CSF産生の変化のバイオマーカーである可能性があることを実証した。ここでは、これらの脳由来CSFタンパク質のレベルが、アルツハイマー病(AD)を含む様々な神経変性疾患にわたって互いによく相関していることを報告する。

用語
免疫監視
https://www.mext.go.jp/component/a_menu/science/detail/__icsFiles/afieldfile/2010/12/22/1300741_019.pdf


（１） 研究領域の目的及び意義 免疫監視（immune surveillance）という概念は、１９６０年代に Burnet によってはじめて提唱された概念であ る。この概念は、「癌細胞を見つけ出しそれを排除して生体の恒常性を維持するための免疫系による監視」という仮 説から出発し、現在では、「時間的空間的に緻密にプログラムされた、個体の恒常性(homeostasis) 維持と保全のた めに必須の免疫系による security system である」と考えられている。近年のゲノム科学や免疫学研究の飛躍的な 進歩にもかかわらず、この免疫学の中心的概念は依然としてその全貌は明らかにされていない。それは、この概念 が免疫系の根本的な機能であることから、免疫現象が分子、細胞、個体レベルで解き明らかにされて初めて取り組むことの出来るテーマであるからと考えられる。

リポカリン型プロスタグランジン D 合成酵素の リガンド相互作用解析
https://www.netsu.org/JSCTANetsuSokutei/pdfs/44/44-3-108.pdf

リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素（L-PGDS） は，哺乳類の脳内や心臓に多く存在しており，睡眠誘発物質であるプロスタグランジン D2（PGD2）を合成するだけ でなく，その他種々の疎水性低分子の輸送に関わっている 多機能タンパク質である。また，L-PGDS が属するリポカ リンファミリーのタンパク質は，近年，抗体に次ぐ工学的 に有望な分子認識鋳型として注目されている。

ウサギ実験モデルにおける頸部リンパ系への脳脊髄液ドレナージュ→（排出）の嗅覚経路

今までの文献で鼻腔投与されたペリリルアルコールは嗅覚神経や三叉神経を通って脳せき髄液に入り、脳腫瘍に効果があることを知りました。脳脊髄液は老廃物を除去するとこです。老廃物はどこに行くのかに興味をもちました。そしたら、動物実験によると、その老廃物は嗅覚経路を通って鼻の上皮のリンパに入ることでした．鼻の上皮のどこにいくかのことに興味をもち見つけた文献です。

脳脊髄液→くも膜下腔→嗅覚神経に沿って鼻腔上皮リンパ管に排出→浅頸および深頸リンパ節

Olfactory route for cerebrospinal fluid drainage into the cervical lymphatic system in a rabbit experimental model

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4345659/

ウサギ実験モデルにおける頸部リンパ系への脳脊髄液ドレナージュ→（排出）の嗅覚経路

cervical lymphatic 頸部リンパ


The present study analyzed the anatomical association between intracranial subarachnoid space and the cervical lymphatic system. X-ray contrast medium and Microfil® (Microfil compounds fill and opacify microvascular and other spaces of non-surviving animals and post-mortem tissue under physiological injection pressure)were injected into the cisterna magna of the rabbit, and perineural routes of cerebrospinal fluid outflow into the lymphatic system were visualized.

本研究では，頭蓋内クモ膜下腔と頸部リンパ系の解剖学的関連性を解析した．X線造影剤とMicrofil®（Microfil化合物は非生存動物や死後組織の微小血管などの空間を生理的な注入圧で充填し、不透明にする）をウサギの大槽に注入し、脳脊髄液のリンパ系への流出経路を神経周囲に可視化することができた。

intracranial subarachnoid space 頭蓋内くも膜下腔
cervical lymphatic 頸リンパ
X-ray contrast medium　X線造影剤
Microvascular：微小血管(性)

cisterna magna 大槽
Cisterna Magnaとは？
https://www.netinbag.com/ja/physiology/what-is-the-cisterna-magna.html
脳のくも膜下腔の開口部である大槽は、その大きさからそう呼ばれています。 実際、中枢神経系のこのギャップに見られる最大の開口部です。 大槽は小脳髄槽としても知られています。

Under a surgical operating microscope, Microfil was found within the subarachnoid space and along the olfactory nerves. At the nasal mucosa, a lymphatic network was identified near the olfactory nerves, which crossed the nasopharyngeal region and finally emptied into the superficial and deep cervical lymph nodes.

手術用顕微鏡で見ると、くも膜下腔と嗅覚神経に沿ってMicrofilが確認された。鼻粘膜では、嗅覚神経付近にリンパ網が確認され、鼻咽頭部を横切り、最終的に浅頸おおよび深頸リンパ節に流れ込んでいました。

surgical operating microscope　手術用顕微鏡
nasopharyngeal region 鼻咽頭部
superficial cervical lymph nodes　浅頸リンパ節
deep cervical lymph nodes 深頸リンパ節

Under a light microscope, Microfil was visible around the olfactory nerves and within lymphatic vessels. These results suggested that cerebrospinal fluid drained from the subarachnoid space along the olfactory nerves to nasal lymphatic vessels, which in turn, emptied into the cervical lymph nodes. This anatomical route, therefore, allowed connection between the central nervous system and the lymphatic system.

光学顕微鏡で観察すると、嗅覚神経周辺やリンパ管内にMicrofilが確認された。これらの結果から、脳脊髄液はくも膜下腔から嗅神経に沿って鼻のリンパ管に排出され、頸部リンパ節に流れ込んでいることが示唆された。この解剖学的経路は、中枢神経系とリンパ系をつなぐものであった。

nasal lymphatic vessels　鼻リンパ管
cervical lymph nodes　頸部リンパ節

Keywords: central nervous system, cerebrospinal fluid, lymph, subarachnoid space

キーワード：中枢神経系、脳脊髄液、リンパ液、クモ膜下腔

マウス篩板（しばん）を介した脳脊髄液輸送の解剖学的基礎と生理的役割に関する研究PUBMEDより

前回の投稿で、モノテルペンアルコールであるペリリルアルコール（POH）の鼻腔内投与→鼻粘膜に由来する直接嗅覚および三叉神経→脳脊髄液（CSF）の「ことを知りました。脳脊髄液のことを調べていたら老廃物を除去することを知り、脳脊髄液と嗅覚との関係を調べていた時に見つけた文献です。空気が汚れると嗅神経細胞が損傷し脳せき髄液に影響する。良い香りを嗅ぐと嗅神経細胞が生き生きとして脳せき髄液のドレナージュ→効果を高めるかも知れない？

Anatomical basis and physiological role of cerebrospinal fluid transport through the murine cribriform plate

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31063132/

マウス篩板（しばん）を介した脳脊髄液輸送の解剖学的基礎と生理的役割に関する研究

1脳内流れる脊髄液→化学信号を伝達し、老廃物を除去

2嗅覚神経に沿って篩板を通り→脳せき髄液でドレナージュ→鼻の上皮のリンパ

3嗅神経切除→流出減少→大気汚染による嗅神経ニューロン損傷→髄液の回転と流れ変化→神経疾患の潜在的なメカニズム

Abstract

要旨

Cerebrospinal fluid (CSF) flows through the brain, transporting chemical signals and removing waste. CSF production in the brain is balanced by a constant outflow of CSF, the anatomical basis of which is poorly understood.

脳脊髄液（CSF）は、脳内を流れ、化学信号を伝達し、老廃物を除去している。脳内でのCSFの産生は、一定のCSFの流出によってバランスが保たれているが、その解剖学的基盤は十分に理解されていない。

Here, we characterized the anatomy and physiological function of the CSF outflow pathway along the olfactory sensory nerves through the cribriform plate, and into the nasal epithelia. Chemical ablation of olfactory sensory nerves greatly reduced outflow of CSF through the cribriform plate. The reduction in CSF outflow did not cause an increase in intracranial pressure (ICP), consistent with an alteration in the pattern of CSF drainage or production.

私たちは、嗅覚神経に沿って篩板を通り、鼻腔上皮へCSFが流出する経路の解剖学的構造と生理的機能を明らかにした。嗅覚神経を化学的に切除すると、篩板を通るCSFの流出が大きく減少した。この流出量の減少は頭蓋内圧(ICP)の上昇を引き起こさないことから、髄液の流出または生成のパターンが変化していることが示唆された。

cribriform plate 篩板（しばん）
篩板（しばん）を調べていて見つけた。
篩骨　しこつ
ethmoid bone
鼻腔の天井にある骨。最上部は前頭蓋窩からみることのできる篩板で，多数の小孔を貫いて嗅神経が鼻腔に入っている。内部に篩骨洞という副鼻腔の一つをもっている。ブリタニカ国際大百科事典 小項目事典「篩骨」

intracranial pressure (ICP)：頭蓋内圧(ICP)

Our results suggest that damage to olfactory sensory neurons (such as from air pollution) could contribute to altered CSF turnover and flow, providing a potential mechanism for neurological diseases.

この結果は、嗅覚ニューロンの損傷（大気汚染など）が髄液の回転と流れの変化に寄与し、神経疾患の潜在的なメカニズムを提供する可能性を示唆するものである。

Keywords: anosmia; cerebrospinal fluid; cribriform; intracranial pressure; mouse; neuroscience

キーワード：無嗅覚症、脳脊髄液、篩板、頭蓋内圧(ICP)、マウス、神経科学

化学療法剤ペリリルアルコールの鼻腔内投与は、ラットの脳脊髄液への選択的送達をもたらす。

Intranasal administration of the chemotherapeutic perillyl alcohol results in selective delivery to the cerebrospinal fluid in rats
https://www.nature.com/articles/s41598-021-85293-4


化学療法剤ペリリルアルコールの鼻腔内投与は、ラットの脳脊髄液への選択的送達をもたらす。


ペリリルアルコール（POH）の鼻腔内投与→鼻粘膜に由来する直接嗅覚および三叉神経→脳脊髄液（CSF）

Abstract

要旨

Perillyl alcohol (POH) has been extensively studied for the treatment of peripheral and primary brain tumors. The intranasal route of administration has been preferred for dosing POH in early-stage clinical trials associated with promising outcomes in primary brain cancer.

ペリリルアルコール（POH）は、末梢性および原発性脳腫瘍の治療薬として広く研究されています。原発性脳腫瘍の治療において有望な結果を示した初期段階の臨床試験では、POHの投与の鼻腔内経路が好まれています。

perillyl alcohol　ペリリルアルコール（POH）

primary brain tumors　原発性脳腫瘍
intranasal route　鼻腔内経路

However, it is unclear how intranasal POH targets brain tumors in these patients. Multiple studies indicate that intranasally applied large molecules may enter the brain and cerebrospinal fluid (CSF) through direct olfactory and trigeminal nerve-associated pathways originating in the nasal mucosa that bypass the blood–brain barrier. It is unknown whether POH, a small molecule subject to extensive nasal metabolism and systemic absorption,may also undergo direct transport to brain or CSF from the nasal mucosa.

しかし、ペリリルアルコール（POH）の鼻腔内投与が、これらの患者さんの脳腫瘍をどのように標的としているかは不明です。複数の研究から、鼻腔内に投与された高分子は、血液脳関門を迂回して鼻粘膜に由来する直接嗅覚および三叉神経に関連する経路で脳および脳脊髄液（CSF）に入ることが示唆されています。しかし、鼻粘膜で代謝され全身に吸収される低分子化合物であるペリリルアルコール（POH）が、鼻粘膜から脳や髄液に直接送達されるかどうかは不明である。

cerebrospinal fluid (CSF) 脳脊髄液
trigeminal nerve　三叉神経
small molecule　低分子化合物
nasal mucosa鼻粘膜

Here, we compared CSF and plasma concentrations of POH and its metabolite, perillic acid (PA), following intranasal or intravascular POH application. Samples were collected over 70 min and assayed by high-performance liquid chromatography.

ここでは、ペリリルアルコール（POH）の鼻腔内投与および血管内投与によるPOHおよびその代謝物であるペリリン酸(PA)の脳脊髄液（CSF）および血漿中濃度を比較した。サンプルは70分かけて採取し、高速液体クロマトグラフィーで分析した。

plasma concentrations血漿濃度
perillic acid (PA)　ペリリン酸(PA)
intravascular　 血管内

Intranasal administration resulted in tenfold higher CSF-to-plasma ratios for POH and tenfold higher CSF levels for PA compared to equal dose intravascular administration.

鼻腔内投与は、等用量の血管内投与と比較して、ペリリルアルコール（POH）対して10倍高いCSF/血漿比およびペリリン酸（PA）に対して10倍高い脳脊髄液（CSF）のレベルをもたらした。

Our preclinical results demonstrate POH undergoes direct transport from the nasal mucosa to the CSF, a finding with potential significance for its efficacy as an intranasal chemotherapeutic for brain cancer.

この前臨床試験の結果は、ペリリルアルコール（POH）が鼻粘膜から脳脊髄液へ直接送達されることを示しており、脳腫瘍の鼻腔内化学療法剤としての有効性につながる可能性のある知見である。

chemotherapeutic　 化学療法剤

再発性神経膠腫患者で鼻腔内ペリリルアルコール投与は極めて有望な活性のブログ内容

2019年の3月22日（金）に、『ロバート・ティスランドに学ぶ実践版「精油の安全性ガイド」セミナー』に参加しました。そのときに、脳腫瘍の治療のために精油を鼻腔から投与したことを知りました。そこでどのような経路で脳内に到達するのに興味を持ち、また、脳腫瘍の治療の文献がないかと調べて2019年3月23日投稿したのが下記のブログです。下記では鼻腔投与の事だけでどこの部位に到達して脳腫瘍の治療をするのかは出ていません。

香りと脳の関係が勉強できると聞き、2019年8月19日開始の13回の香りのコンシェルジュ養成講座基礎編「香りのサイエンス」講師：外池光雄先生の講座に参加しました。そこで、鼻腔には匂いに関係するのは嗅覚受容体と三叉神経があります。鼻腔から脳内に香りが脳内で香りが感知されるのは嗅覚受容体より三叉神経の方が早いことを勉強しました。最近、香り化学成分が脳のどの部位（受容体）に到達しどのような効果を発揮するのかに興味を持っています。

ブログ要約記載します。詳しくはブログを読んでください。

神経膠腫（グリオーマ ）治療に対する鼻腔内ペリリルアルコール：分子メカニズムおよび臨床開発
http://aromahonjin.way-nifty.com/blog/2019/03/post-43d8.html

天然化合物ペリリルアルコール（POH）→臨床試験で強力な抗がん作用実証→経口投与→耐えられない胃腸の副作用→鼻腔投与に切り替え→再発性神経膠腫患者において極めて有望な活性

2018年現在、ペリリルアルコール（POH）は積極的に臨床試験へと進んでいるがん治療（がん疼痛以外）の分野で鼻腔内投与される唯一の化合物です。

ペリリルアルコールが鼻腔から脳内に入る経路に関して興味を持ちました。いろいろ調べてみて脳内に到達するには鼻腔の上皮にある嗅覚受容体と三叉神経が関与し、脳のどこに到達して効果を発揮することが記載されています。次回、紹介します。

体内の嗅覚受容体は病気を嗅ぎ分けるのに役立つかもしれない。Science dailyより

Smell receptors in the body could help sniff out disease

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180712100214.htm

体内の嗅覚受容体は病気を嗅ぎ分けるのに役立つかもしれない

Olfactory cells found throughout the body may help or harm depending on location

体全体にある嗅覚細胞は、場所によって役に立ったり害を及ぼしたりすることがある

Full Story

A review of more than 200 studies reveals that olfactory receptors -- proteins that bind to odors that aid the sense of smell -- perform a wide range of mostly unknown functions outside the nose. The function of extra-nasal olfactory receptors has the potential to be used in the diagnosis and treatment of health conditions such as cancer. The article is published in the July issue of Physiological Reviews.

200以上の研究のレビューでは、嗅覚受容体(嗅覚を助ける匂いに結合するタンパク質)が鼻の外でほとんど未知の幅広い機能を実行することが明らかになりました。鼻腔外の嗅覚受容体の機能は、がんなどの健康状態の診断および治療に使用される可能性がある。この記事は、生理学的レビューの7月号に掲載されています。

Olfactory, or smell, receptors were originally thought to be only in the sensory nerve cells (neurons) of nasal cavity tissues. However, more recent and extensive study suggests that the receptors "occur in nearly the entire human body, [and] they appear to be substantially more functionally important than previously suggested," researchers from Ruhr-University Bochum in Germany wrote. In addition to the receptors playing a major role in the sense of smell, "several essential physiological and pathophysiological processes have been described as targeted by human [olfactory receptors], including path finding, cell growth, [cell death], migration and secretion."

嗅覚、または匂い、受容体はもともと鼻腔組織の感覚神経細胞(ニューロン)にのみ存在すると考えられていました。しかし、より最近の広範な研究は、受容体が「人体のほぼ全域で発生し、以前に示唆されていたよりも機能的にかなり重要であるように見える」ことを示唆していると、ドイツのルール大学ボーフムの研究者は書いている。嗅覚において主要な役割を果たす受容体に加えて、「経路探索、細胞増殖、[細胞死]、[遊走および分泌]を含む、いくつかの重要な生理学的および病態生理学的プロセスがヒト[嗅覚受容体]によって標的とされていると記載されている。

The research team summarized the location and purpose of certain types of olfactory receptors, including those that may be beneficial to general health:

研究チームは 総合的な健康状態に有益と思われるものを含む、ある種の嗅覚受容体の位置と目的についてまとめています。

＊Receptors present in heart muscle cells may be a metabolic regulator of heart function.

心筋細胞にある受容体は、心臓機能の代謝調節因子である可能性があります

metabolic regulator　代謝因子

＊Receptors activated in the immune system have been seen to promote the death of certain types of leukemia cells.

＊免疫系で活性化された受容体は、特定タイプの白血病細胞の細胞死を促進することが分かっている。

＊Smell receptors in the liver reduce the spread of liver cancer cells.

肝臓にある嗅覚受容体は、肝臓がん細胞の転移を抑制します。

＊Receptors in the skin increase the regeneration of skin cells and help speed wound healing.

＊皮膚にある受容体は、皮膚細胞の再生を促進し、創傷治癒を早めます。

The review also reveals ways in which olfactory receptors may affect the development of disease, including:

このレビューでは、嗅覚受容体が病気の発生に影響を与える可能性がある方法も明らかにしています。

＊Receptors concentrated in the prostate tissue, especially in men with prostate cancer, contribute to the reduction or progression of the disease.

＊前立腺組織に集中する受容体は、特に前立腺癌の男性において、疾患の軽減または進行に寄与する。

＊Receptors in the colon may reduce the growth of colon cancer cells.

＊大腸にある受容体は、大腸がん細胞の増殖を抑える可能性がある。

＊Receptors in the digestive tract may cause chronic diarrhea or constipation but may

消化管にある受容体は、慢性的な下痢や便秘を引き起こす可能性があるが、消化の改善に寄与する可能性もある。

The existence of olfactory receptors outside the nose -- either positive or negative -- plays an important role in disease progression and physiological function but is not yet fully understood. Their role as a possible biomarker for disease requires more research, the authors said. Study "must be expanded to develop promising clinical strategies in the future," the researchers wrote.

鼻以外に存在する嗅覚受容体は、（ポジティブまたはネガティブ）の存在は、疾患の進行や生理機能に重要な役割を果たすが、まだ十分に理解されていない。疾患のバイオマーカーとしての役割は、さらなる研究が必要であると著者らは述べている。研究者らは、「将来、有望な臨床戦略を開発するために、研究を拡大する必要がある」と書いている。

考えたこと

嗅覚受容体は、（ポジティブまたはネガティブ）の存在のことを読んで、Medicine Hands Massage Therapy for People with Cancerに出てくるがん遺伝子のことを思い出し紹介します。
がん遺伝子にもポジティブまたはネガティブがあります。

尚、本にはマッサージによってがんは転移しないと記載されています。

＊Proto-oncogene がん原遺伝子

Proto-oncogene、which control growth and tissue repair. The defective version of these genes are known as oncogenes. Their expression results in excessive cell proliferationMutation within control genes also cause failure of cell’s regulatory system that induce apoptosis (programed cell death) when cell senses it cannot repair damage to its own DNA

がん原遺伝子、増殖と組織修復を制御します。これらの遺伝子の欠陥バージョンは、がん遺伝子として知られている。それらの発現は過剰な細胞増殖をもたらす。また、また、制御遺伝子に変異があると、細胞が自身のDNAの損傷を修復できないと判断したときに、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導する制御システムに障害が発生します。

oncogene がん遺伝子

＊Tumor suppress genes　がん抑制遺伝子

Tumor suppress genes　normally regulate cell growth in an measured fashion;　they stifle tumor growth acting a braking system that halts inappropriate growth. When they are inactivated by mutation, uncontrolled cell cell proliferation is allowed to go unchecked.

がん抑制遺伝子は、通常、細胞増殖を慎重な方法で制御しています。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍の増殖を抑制し、不適切な増殖を停止させるブレーキシステムとして機能します。突然変異によって不活性化されると、無秩序な細胞増殖が許容されるようになる。