コスツノリド、プラチナ抵抗性ヒト卵巣がん細胞のアポトーシス誘発
Costunolide induces apoptosis in platinum-resistant human ovarian cancer cells by generating reactive oxygen species.
コスツノリドは活性酸素の生成によりプラチナ抵抗性ヒト卵巣がん細胞のアポトーシスを誘発する。
platinum-resistant ovarian cancer プラチナ抵抗性卵巣がん
reactive oxygen species（ROS） 活性酸素
PUBMEDより
ecol Oncol. 2011 Sep 24
Yang YI, Kim JH, Lee KT, Choi JH.
Source
ソース
Department of Life & Nanopharmaceutical Science, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea; Department of Molecular Biology, College of Pharmacy, Kyung Hee University, Seoul, Republic of Korea.
Abstract
要旨
OBJECTIVE:
目的：
The acquired resistance to platinum-based drugs has become an obstacle in the management of ovarian cancer. We investigated the apoptosis-inducing effect of costunolide, a natural sesquiterpene lactone, in platinum-resistant human ovarian cancer cells, along with the molecular mechanism of action.
プラチナ製剤への獲得耐性は卵巣がんの管理における障害となっている。我々は、分子の作用機序に加えて、
プラチナ耐性ヒト卵巣がん細胞で天然セキステルペン ラクトン、コスツノリドのアポトーシス誘導効果を調査した。
acquired resistance 獲得耐性
platinum-based drugs プラチナ製剤
apoptosis-inducing effect アポトーシス誘導効果
METHODS:
方法：
Costunolide and cisplatin were examined in platinum-resistant human ovarian cancer cells. MTT assay for cell viability, PI staining for cell cycle profiling, and Annexin V assay for apoptosis analysis. ROS production and protein expression was assessed by H(2)DCFDA staining and Western blotting, respectively. Combination effect was determined using the Combination Index (CI) method.
コスツノリドおよびシスプラチン抗がん剤はプラチナ耐性ヒト卵巣がん細胞で調査された。細胞生存性
ためのMTTアッセイ、細胞周期プロファイリングためのよう化プロピジウム（死細胞染色試薬）で染色、および
アポトーシス分析のためのアネキシンVアッセイ。活性酸素産生およびタンパク質発現は、それぞれに、H(2)DCFDA染色検出薬とウェスタンブロッティングによって評価された。併用効果は組み合わせ指数(CI) 方法を用いて決定されました。
Cisplatin：シスプラチンは白金錯体に分類される抗悪性腫瘍剤
MTT assay ：MTTアッセイは細胞増殖／細胞死を測定する方法の一つで，テトラゾリウム塩であるMTTの還元に伴う不溶性ホルマザン色素（青色）の呈色反応を利用しています。
cell viability 細胞生存性
PI（Propidium Iodide)：よう化プロピジウム（死細胞染色試薬）
cell cycle profiling 細胞周期プロファイリングﾞ
Annexin V assay ：アネキシンVアッセイ
H(2)DCFDA：2',7'-Dichlorodihydrofluorescein Diacetate（H2DCFDA）
2'-7'-ジクロロフルオレセイン・ジアセテート
Annexin V assay ：アネキシンVアッセイ
Western blotting; WB：ウェスタンブロッティング
Combination effect 併用効果
the Combination Index (CI) method. 組み合わせ指数(CI) 方法
RESULTS:
結果:
It was found that costunolide is more potent than cisplatin in inhibiting cell growth in three platinum-resistant ovarian cancer cell lines (MPSC1(PT), A2780(PT), and SKOV3(PT)). Costunolide induced apoptosis of platinum-resistant cells in a time- and dose-dependent manner and suppressed tumor growth in SKOV3(PT)-bearing mouse model. In addition, costunolide triggered the activation of caspase-3, -8, and -9. Pretreatment with caspase inhibitors neutralized the pro-apoptotic activity of costunolide.
コスツノリドが3つのプラチナ抵抗性卵巣がん細胞株(MPSC1(PT)、A2780(PT)およびSKOV3(PT))の細胞増殖を阻害することにおいてシスプラチン抗がん剤より効能があることがが解明された。コスツノリドは時間および容量依存性様式でプラチナ抵抗性細胞のアポトーシスを誘発してヒト卵巣癌細胞株SKOV3のマウスモデルの腫瘍増殖を抑制した。さらに、コスツノリドがカスパーゼ-3, -8, と -9の活性を引き起こした。カスパーゼ阻害剤の前処理はコスツノリドのプロアポトーシス活性を中和した。
Caspase：カスパーゼ
pro-apoptotic activity プロアポトーシス活性
We further demonstrated that costunolide induced a significant increase in intracellular reactive oxygen
species (ROS). Additionally, the antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC) significantly attenuated the costunolide-induced production of ROS, activation of caspases, down-regulation of Bcl-2, and apoptosis in platinum-resistant ovarian cancer cells. Moreover, costunolide synergized with cisplatin to induce cell death in platinum-resistant ovarian cancer cells.
我々は、コスツノリドが細胞内の活性酸素種(ROS)の有意な増加を引き起こすことをさらに証明した。さらに、抗酸化剤N-アセチル-L-システイン(NAC)は有意にコスツノリド誘発の活性酸素種産生、カスパーゼの活性、Bcl-2の下方調節、およびプラチナ抵抗性卵巣がん細胞のアポトーシスを弱めた。さらに、コスツノリドがプラチナ抵抗性卵巣がん細胞の細胞死を誘発するためシスプラチンと相助作用をした。
N-acetyl-L-cysteine (NAC) ：N-アセチル-L-システイン(NAC)
Bcl-2：アポトーシス抑制活性を持つ癌遺伝子である
CONCLUSIONS:
結論:
Taken together, these data suggest that costunolide, alone or in combination with cisplatin, may be of therapeutic potential in platinum-resistant ovarian cancer.
総合すれば、これらのデータは、コスツノリドが単独あるいはシスプラチンと併用でプラチナ抵抗性卵巣がんの治療可能性がありうるかもしれないことを示唆する。
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