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March 22, 2013

フランキンセンス・サクラ精油は培養およびマウスの異種移植モデルでヒト膵臓がん細胞死を誘発する。

Frankincense essential oil prepared from hydrodistillation of Boswellia sacra gum resins induces human pancreatic cancer cell death in cultures and in a xenograft murine model.

フランキンセンス・サクラ樹脂の水蒸気蒸留フランキンセンス精油は培養およびマウスの異種移植モデルでヒト膵臓がん細胞死を誘発する。

PUBMEDより

Ni X, Suhail MM, Yang Q, Cao A, Fung KM, Postier RG, Woolley C, Young G, Zhang J, Lin HK.

Source

Department of General Surgery, Long Hua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, China.

上海中医薬大学附属龍華医院、外科

Abstract

要旨

BACKGROUND

背景:

Regardless of the availability of therapeutic options, the overall 5-year survival for patients diagnosed with pancreatic cancer remains less than 5%. Gum resins from Boswellia species, also known as frankincense, have been used as a major ingredient in Ayurvedic and Chinese medicine to treat a variety of health-related conditions. Both frankincense chemical extracts and essential oil prepared from Boswellia species gum resins exhibit anti-neoplastic activity, and have been investigated as potential anti-cancer agents. The goals of this study are to identify optimal condition for preparing frankincense essential oil that possesses potent anti-tumor activity, and to evaluate the activity in both cultured human pancreatic cancer cells and a xenograft mouse cancer model.

治療オプションの利用可能度にかかわらず、膵臓がんと診断された患者の全5年生存率は5%未満のままである。またフランキンセンスとして知られているボスウェリア種からのガム樹脂は様々な健康関連症状を治療するためにアーユルヴェーダおよび中医学の主要成分として使用されてきた。ボスウェリア種ガム樹脂から抽出されたフランキンセンス化学抽出物および精油の両方が抗腫瘍活性を示し、可能性がある抗がん剤として研究されている。この研究の目的は強力な抗腫瘍活性を有するフランキンセンス精油を抽出するための最適条件を特定し、培養ヒト膵臓がん細胞およびマウスの癌異種移植モデルの両方で活性を評価することである。
anti-neoplastic 抗腫瘍

METHODS:

方法

Boswellia sacra gum resins were hydrodistilled at 78°C; and essential oil distillate fractions were collected at different durations (Fraction I at 0-2 h, Fraction II at 8-10 h, and Fraction III at 11-12 h). Hydrodistillation of the second half of gum resins was performed at 100°C; and distillate was collected at 11-12 h (Fraction IV). Chemical compositions were identified by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS); and total boswellic acids contents were quantified by high-performance liquid chromatography (HPLC). Frankincense essential oil-modulated pancreatic tumor cell viability and cytotoxicity were determined by colorimetric assays.Levels of apoptotic markers, signaling molecules, and cell cycle regulators expression were characterized by Western blot analysis.A heterotopic (subcutaneous) human pancreatic cancer xenograft nude mouse model was used to evaluate anti-tumor capability of Fraction IV frankincense essential oil in vivo. Frankincense essential oil-induced tumor cytostatic and cytotoxic activities in animals were assessed by immunohistochemistry.

ボスウェリア・サクラガム樹脂は78℃で水蒸気蒸留されて、精油の蒸留留分は異なる蒸留時間で取集された。(蒸留Ⅰ0-2時間、蒸留Ⅱ8-10時間、および蒸留Ⅲ11-12時間)。ガム樹脂の残りの半分の水蒸気蒸留は100℃で行って、留出物は12時間(蒸留IV)で採取した。化学成分はガスクロマトグラフィー - 質量分析(GC-MS)によって同定されて、総ボスウェリア酸量は高速液体クロマトグラフィー(HPLC).により定量された。フランキンセンス精油で調整されたすい臓腫瘍細胞の生存および細胞毒性は比色アッセイによって決定した。アポトーシスマーカー、信号分子のレベル、および細胞周期調節因子の発現はウェスタンブロッティングよって特徴づけられた。異所性(皮下)ヒト膵臓がん異種移植ヌードマウスモデルは生体内で蒸留IVフランキンセンス精油の抗腫瘍力を評価するために使用された。動物ではフランキンセンス精油誘発性腫瘍細胞増殖抑制および細胞傷害活性は免疫組織化学によって評価した

gas chromatography-mass spectrometry ガスクロマトグラフィー質量分析法
distillate fraction:蒸留留分
colorimetric:比色,比色定量
signaling molecules 信号分子
cell cycle regulators expression 細胞周期調節因子の発現
Western blotting; WBウェスタンブロッティング
heterotopic異所性の
cytostatic 細胞増殖抑制
cytotoxic 細胞傷害活性
immunohistochemistry免疫組織化学

RESULTS:

結果

Longer duration and higher temperature hydrodistillation produced more abundant high molecular weight compounds, including boswellic acids, in frankincense essential oil fraactions. Human pancreatic cancer cells were sensitive to Fractions III and IV (containing higher molecular weight compounds) treatment with suppressed cell viability and increased cell death. Essential oil activated the caspase-dependent apoptotic pathway, induced a rapid and transient activation of Akt and Erk1/2, and suppressed levels of cyclin D1 cdk4 expression in cultured pancreatic cancer cells. In addition, Boswellia sacra essential oil Fraction IV exhibited anti-proliferative and pro-apoptotic activities against pancreatic tumors in the heterotopic xenograft mouse model.

長時間および高温度の水蒸気蒸留ではフランキンセンス精油蒸留でボスウェリア酸を含むより豊富な高分子量化合物を産生した。ヒト膵臓がん細胞は細胞生存率抑制および細胞死増加を有する蒸留IIIおよびIV(より高い分子量の化合物を含有)治療に敏感であった。精油はカスパーゼ依存性アポトーシス経路を活性化して、AktとErk1/2の急速で一時的活性を誘発し、培養膵臓がん細胞におけるサイクリンD1 /Cdk4複合体のレベルを抑制した。さらに、フランキンセンスサクラ精油の蒸留IVはマウスのがん異種移植モデルにおける膵腫瘍に対する抗増殖およびアポトーシス促進活性を示した。

transient activation 一時的に活性、
cell viability 細胞生存性
the caspase-dependent apoptotic pathway カスパーゼ依存性アポトーシス経路

AKTとは
AKTキナーゼは細胞内での細胞死(アポトーシス)制御の要の分子であり、細胞外刺激によりPI3K, PDK1などのキナーゼを介して活性化される。活性化されたAKTはBAD, FKHRL,IKBKなど様々な分子と結合しリン酸化により細胞死、細胞増殖などの細胞反応を制御している。
AKT活性を抑制するペプチ ド阻害剤の開発より
http://www.noastec.jp/kinouindex/data2005/pdf/03/03_01.pdf

mitogen-activated kinases Erk1/2 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
ERK(Extracellular Signal-regulated Kinase):細胞外シグナル調節キナーゼ
cyclin D1 expression:サイクリンD1発現

サイクリンD1とは

細胞が分裂する過程を調節する遺伝子で、突然変異などで働きが強くなると、分裂にブレーキがかからなくなり、がん化の一因になることが知られている。この遺伝子がある11番染色体の一部が増幅すると、転移しやすいがんになる。

http://plus.yomiuri.co.jp/article/words/%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%83%B3%EF%BC%A4%EF%BC%91
サイクリンDキナーゼであるCDK4,6はp16INK4aの直接のターゲットであり、様々な種類の癌において異常な活性化が認められています。他のCDKと同様、CDK4,6もサイクリンと結合することにより活性化しますが、その結合を促進するアセンブリーファクターの存在が示唆されていました。
http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dpi/project4.html

CONCLUSION:

結論:

All fractions of frankincense essential oil from Boswellia sacra are capable of suppressing viability and inducing apoptosis of a panel of human pancreatic cancer cell lines. Potency of essential oil-suppressed tumor cell viability may be associated with the greater abundance of high molecular weight compounds in Fractions III and IV. Although chemical component(s) responsible for tumor cell cytotoxicity remains undefined, crude essential oil prepared from hydrodistillation of Boswellia sacra gum resins might be a useful alternative therapeutic agent for treating patients with pancreatic adenocarcinoma, an aggressive cancer with poor prognosis.

ボスウエリアサクラよりのフランキンセンス精油の全ての蒸留は生存を抑制して、ヒト膵臓がん細胞株パネルのアポトーシスを誘発することが可能である。精油の腫瘍細胞生存抑制の効力は蒸留III とIV.のより豊富な高分子化合物に関連付けることができるかもしれない。腫瘍細胞の細胞障害を担う化学成分はまだ特定されてないけれども、フランキンセンスサクラ樹脂の水蒸気蒸留による天然精油は膵臓腺がん、予後不良で進行の早いがん患者を治療するための有用な代替治療薬であるかもしれない。

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