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March 30, 2014


Where Alzheimer's starts and how it spreads・Science daily




Alzheimer's disease starts in the entorhinal cortex (yellow). Using fMRI in mouse (left) and human (right) brains, the researchers provide evidence that the disease spreads from the entohrinal cortex (yellow) to other cortical regions (red) -- the perirhinal cortex and posterior parietal cortex.


entorhinal cortex 嗅内皮質
cortical regions 皮質領域
perirhinal cortex 嗅周皮質
posterior parietal cortex 後部頭頂皮質
parietal cortex 頭頂皮質

Using high-resolution functional MRI (fMRI) imaging in patients with Alzheimer's disease and in mouse models of the disease, Columbia University Medical Center (CUMC) researchers have clarified three fundamental issues about Alzheimer's: where it starts, why it starts there, and how it spreads. In addition to advancing understanding of Alzheimer's, the findings could improve early detection of the disease, when drugs may be most effective. The study was published today in the online edition of the journal Nature Neuroscience.

アルツハイマー病患者と病気のマウスモデルで高解像度機能的MRI (fMRI)イメージングを用いて、コロンビア大学医療センター(CUMC)の研究者は、アルツハイマー病についての3つの基本的な問題を明らかにした:アルツハイマー病がどこから始まり、何故そこから始まるのか、そしてどのようにして広がるのか。アルツハイマー病の理解を進めることに加えて、研究結果は薬剤が最も効果的であるかしれない、病気の早期検知を改善することができるだろう。

"It has been known for years that Alzheimer's starts in a brain region known as the entorhinal cortex," said co-senior author Scott A. Small, MD, Boris and Rose Katz Professor of Neurology, professor of radiology, and director of the Alzheimer's Disease Research Center. "But this study is the first to show in living patients that it begins specifically in the lateral entorhinal cortex, or LEC. The LEC is considered to be a gateway to the hippocampus, which plays a key role in the consolidation of long-term memory, among other functions. If the LEC is affected, other aspects of the hippocampus will also be affected."

アルツハイマー病は嗅内皮質として知られている脳の領域ではじまることは長年知られていいますと、神経学のMD, Boris and Rose Katz教授、放射線医学の教授、および上席著者Scott A. Small, MD, Borisおよびアルツハイマー病研究センター所長、上席著者Scott A. Small, MDは述べた。“本研究は、アルツハイマー病は外側嗅内皮質、またはLECで特異的に始まることを生きている患者で最初に示したことになります。外側嗅内皮質は海馬の入り口として考えられていて、それは他の機能の中で、長期記憶の固定において重用な役割を果たします。外側嗅内皮質が影響を受けるならば、海馬の他の部分も影響を受けるだろう。

Neurology 神経学
radiology 放射線医学
lateral entorhinal cortex外側嗅内皮質
long-term memory 長期記憶

The study also shows that, over time, Alzheimer's spreads from the LEC directly to other areas of the cerebral cortex, in particular, the parietal cortex, a brain region involved in various functions, including spatial orientation and navigation. The researchers suspect that Alzheimer's spreads "functionally," that is, by compromising the function of neurons in the LEC, which then compromises the integrity of neurons in adjoining areas.


cerebral cortex 大脳皮質.
spatial orientation 空間定位
spatial navigation 空間進行

A third major finding of the study is that LEC dysfunction occurs when changes in tau and amyloid precursor protein (APP) co-exist. "The LEC is especially vulnerable to Alzheimer's because it normally accumulates tau, which sensitizes the LEC to the accumulation of APP. Together, these two proteins damage neurons in the LEC, setting the stage for Alzheimer's," said co-senior author Karen E. Duff, PhD, professor of pathology and cell biology (in psychiatry and in the Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain) at CUMC and at the New York State Psychiatric Institute.

研究の三つ目の大きな発見は、外側嗅内皮質(LEC)の機能障害はタウタンパク質変化とアミロイド前駆体タンパク質(APP)が共存するときに発生する。外側嗅内皮質(LEC)は特にアルツハイマー病に脆弱です、なぜならば、それはアミロイド前駆体タンパク質(APP.)の蓄積に対して外側嗅内皮質(LEC)を敏感にさせるタウタンパク質を通常蓄積する。一緒に、これらの2つのタンパク質は外側嗅内皮質(LEC)の神経を損傷させ、アルツハイマー病の舞台を設定すると、コロンビア大学医療センターおよびニューヨーク州立精神医学研究所で病理学および細胞生物学(精神医学とアルツハイマー病と加齢脳に関するタウブ研究所において)の教授で共著者のKaren E. Duff, PhDは述べた。

amyloid precursor protein (APP) アミロイド前駆体タンパク質
aging brain加齢脳
Taub Institute for Research on Alzheimer's Disease and the Aging Brain
Columbia University Medical Center(CUMC):コロンビア大学医療センター
New York State Psychiatric Institute:ニューヨーク州立精神医学研究所

In the study, the researchers used a high-resolution variant of fMRI to map metabolic defects in the brains of 96 adults enrolled in the Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project (WHICAP). All of the adults were free of dementia at the time of enrollment.

本研究で、研究者はfMRI高解像度の画像を用いて、ワシントン・ハイツ、インウッド コロンビア老化プロジェクトに登録されている成人96人の脳の代謝障害を画像化した。全ての成人は登録した時点ではアルツハイマー病はなかった。

a high-resolution variant 高解像度の画像

"Dr. Richard Mayeux's WHICAP study enables us to follow a large group of healthy elderly individuals, some of whom have gone on to develop Alzheimer's disease," said Dr. Small. "This study has given us a unique opportunity to image and characterize patients with Alzheimer's in its earliest, preclinical stage."

"Dr. Richard Mayeux'sのWHICAP研究は、高齢者の幾人かはすでにアルツハイマー病の発症に進んだ大規模な健康な高齢者達を追跡することを可能にしていますと、Dr. Smalは述べた。「この研究は、アルツハイマー病の初期、前臨床段階での患者を画像化して特徴づけるため、私たちにまたとない機会を与えてくれた。」

preclinical stage 発症前段階

The 96 adults were followed for an average of 3.5 years, at which time 12 individuals were found to have progressed to mild Alzheimer's disease. An analysis of the baseline fMRI images of those 12 individuals found significant decreases in cerebral blood volume (CBV) -- a measure of metabolic activity -- in the LEC compared with that of the 84 adults who were free of dementia.


mild Alzheimer's disease 軽度アルツハイマー病
cerebral blood volume (CBV) 脳血液量(CBV)

A second part of the study addressed the role of tau and APP in LEC dysfunction. While previous studies have suggested that entorhinal cortex dysfunction is associated with both tau and APP abnormalities, it was not known how these proteins interact to drive this dysfunction, particularly in preclinical Alzheimer's.


Tau protein: タウタンパク質
preclinical Alzheimer's 前臨床アルツハイマー病

To answer this question, explained first author Usman Khan, an MD-PhD student based in Dr. Small's lab, the team created three mouse models, one with elevated levels of tau in the LEC, one with elevated levels of APP, and one with elevated levels of both proteins. The researchers found that the LEC dysfunction occurred only in the mice with both tau and APP.

この問題に答えるために、Dr. Small'sの研究室を拠点にしている筆頭著者Usman Khan, an MD-PhDの学生は説明して、チームは3つのマウスモデルを作った。外側嗅内皮質(LEC)でタウタンパク質濃度が上昇したマウス、アミロイド前駆体タンパク質(APP.)濃度が上昇したマウス、両方のタンパク質が上昇したマウス。研究者は外側嗅内皮質(LEC)機能障害がタウタンパク質濃度およびアミロイド前駆体タンパク質(APP.)濃度の両方が上昇したマウスだけに発生したことを解明した。

The study has implications for both research and treatment. "Now that we've pinpointed where Alzheimer's starts, and shown that those changes are observable using fMRI, we may be able to detect Alzheimer's at its earliest preclinical stage, when the disease might be more treatable and before it spreads to other brain regions," said Dr. Small. In addition, say the researchers, the new imaging method could be used to assess the efficacy of promising Alzheimer's drugs during the disease's early stages.

本研究は研究と治療に関係している。今や、私たちはアルツハイマー病がどこから始まるかを正確に指摘して、これらの変化がfMRIを使用して観察可能であることを示し、アルツハイマー病がより治療可能な時および病気が他の脳領域に広がる前の早期前臨床段階で私たちがアルツハイマー病を検出することができるかも知れないと、Dr. Smallは述べた。さらに、研究者は述べています。新画像方式がアルツハイマー病の初期段階で有望なアルツハイマー薬剤の有効性を評価するために使用することができるだろう。

The paper is titled, "Molecular drivers and cortical spread of lateral entorhinal cortex dysfunction in preclinical Alzheimer's disease."
















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