有機化合物リモネンの発痛および鎮痛作用におけるTRPA1(トリップ・エーワン)チャンネルの関与
Involvement of transient receptor potential A1 channel in algesic and analgesic actions of the organic compound limonene.
有機化合物リモネンの発痛および鎮痛作用におけるTRPA1(トリップ・エーワン)チャンネルの関与
algesic 発痛の
PUBMEDより
Eur J Pain. 2016 Mar 31. doi: 10.1002/ejp.840.
European journal of pain (London, England)
Kaimoto T1, Hatakeyama Y1, Takahashi K1,2, Imagawa T3, Tominaga M4, Ohta T1,2.
Author information
1Department of Veterinary Pharmacology, Faculty of Agriculture, Tottori University,
鳥取大学農学部家畜薬理学教室.
2Division of Functional Fungal Physiology and Pharmacology, Fungus/Mushroom Resource and Research Center, Faculty of Agriculture, Tottori University, Tottori, Japan.
鳥取大学農学部附属菌類きのこ遺伝資源センター、新機能開発研究部門
3Biological Chemistry, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hokkaido University, Sapporo, Japan.
北海道大学理学部化学部門生物化学
4Division of Cell Signaling, Okazaki Institute for Integrative Bioscience (National Institute for Physiological Sciences), National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, Japan.
自然科学研究機構、岡崎統合バイオサイエンスセンター(生理学研究所)、細胞生理研究部門
Abstract
要旨
BACKGROUND:
バックグランド
TRPA1 is a Ca-permeable nonselective cation channel expressed in sensory neurons and acts as a nocisensor. Recent reports show that some monoterpenes, a group of naturally occurring organic compounds, modulate TRP channel activity. Here, we report that limonene, being contained in citrus fruits and mushrooms, shows a unique bimodal action on TRPA1 channel.
TRPA1は、感覚神経に発現するCa透過性非選択的陽イオンチャネルであって、鎮痛薬の標的として機能します。最新の研究は、幾つかのモノテルペン、一群の天然に発生する有機化合物は、TRPチャンネル活性を調節することを示しています。ここでは、私たちは、柑橘系フルーツおよびキノコに含まれているリモネンがTRPA1チャネル上でユニークな二峰性作用を示すことを報告します。
Ca-permeable nonselective cation channel Ca透過性非選択性陽イオンチャネル
bimodal二峰性の
METHODS:
方法
We examine the effects of limonene on sensory neurons from wild-type, TRPV1- and TRPA1-gene-deficient mice and on heterologously expressed channels in vitro. Molecular determinants were identified with using mutated channels. Cellular excitability is monitored with ratiometric Ca imaging. Nociceptive and analgesic actions of limonene are also examined in vivo.
私たちは、生体外で野生型、TRPV1およびTRPA1遺伝子欠損のマウスからの感覚神経および異型的に発現させたチャンネルに対するリモネン効果を調べます。分子決定因子は変異したチャンネルを用いて同定しました。細胞の興奮性はレシオメトリックカルシウムイメージングでモニターされた。リモネンの侵害受容および鎮痛の作用も生体内で調査された。
heterologously expressed channels 異型的に発現させたチャンネル
Molecular determinants 分子決定因子
calcium imaging カルシウムイメージング(蛍光色素を用いて細胞質カルシウム濃度を定量化する技術)
ratiometric レシオメトリック
RESULTS:
結果:
In wild-type mouse sensory neurons, limonene increased the intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+ ]i ), which was inhibited by selective inhibitors of TRPA1 but not TRPV1. Limonene-responsive neurons highly corresponded to TRPA1 agonist-sensitive ones. Limonene failed to stimulate sensory neurons from the TRPA1 (-/-) mouse. Heterologously expressed mouse TRPA1 was activated by limonene. Intraplantar injection of limonene elicited acute pain, which was significantly less in TRPA1 (-/-) mice. Systemic administration of limonene reduced nociceptive behaviours evoked by H2 O2 .In both heterologously and endogenously expressed TRPA1, a low concentration of limonene significantly inhibited H2 O2 -induced TRPA1 activation. TRPA1 activation by limonene was abolished in H2 O2 -insensitive cysteine-mutated channels.
結果:
野生型マウス感覚神経では、リモネンは、TRPV1.でなくてTRPA1の選択的阻害剤によってされた細胞内Ca2 +濃度を増加させました。リモネン応答性ニューロンは極めて作動薬(アゴニスト)感受性の影響を受けやすいものに相当します。リモネンはTRPA1 (-/-)マウスからの感覚神経を刺激できなかった。異型的に発現させたTRPA1はリモネンによって活性化された。リモネンの腹腔内注射は、TRPA1 (-/-) マウスで有意に少ない急性の痛みを誘発した。リモネンの全身投与は、過酸化水素H2 O2によって誘発された侵害性受容行動を減少させました
selective inhibitors 選択的阻害剤
agonist-sensitive アゴニスト感受性
Intraplantar injection 腹腔内注射
H2 O2: Hydrogen peroxide 過酸化水素
CONCLUSIONS:
結論
Topically applied limonene stimulates TRPA1, resulting in elicitation of acute pain, but its systemic application inhibits nociception induced by oxidative stress. Because limonene is a safe compound, it may be utilized for pain control due to its inhibition of TRPA1 channels. What does this study add: Limonene, a monoterpene in essential oils of various plants, has been known for its antitumor and anti-inflammatory properties.However, molecular basis of their actions has not been identified. This study shows that limonene activates nociceptive TRPA1 and elicits acute pain, when it is topically applied.
In addition, systemic application of limonene exerts inhibitory effects on nociception induced by an oxidative stress-induced TRPA1 activation.
局所的に塗布されたリモネンはTRPA1を刺激し、結果的に急性の痛みを誘発したが、その全身塗布は酸化ストレスよって誘発された侵害受容を抑制します。リモネンは安全な化合物であるので、TRPA1チャネルの阻害で疼痛管理のために利用ができるかもしれない。この研究で付け加えること:様々な植物における精油のモノテルペン、リモネンはそ抗腫瘍および抗炎症作用で知られていいます。しかし、それらの作用の分子基盤は同定されていなかった。この研究は、リモネンが局所的に塗布されると、侵害受容性TRPA1を活性化して、急性疼痛を誘発することを示しています。さらに、リモネンの全身塗布は酸化ストレス誘発TRPA1活性化よって誘発された侵害受容に対して阻害作用を発揮します。
nociception 侵害受容
用語
TRPA1:Transient Receptor Potential Ankyrin 1:非選択性陽イオンチャネル
TRPA1は(冷涼感(冷たさ)に反応する受容体(センサー)の1つ
Transient Receptor Potential(TRP)チャネル
http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/mori-lab/research-b.html
生体の恒常性を維持するため、細胞は細胞内外の環境の化学的あるいは物理的な変化を感知し、自らを適応させる機能を備えている。この環境変化を感知する、形質膜越えのCa2+流入経路の制御機構の解明は最重要課題である。本Ca2+流入経路を形成するのは、酸化還元(レドックス)状態の変化等により直接的に、もしくは生理活性物質の受容体刺激により活性化されるTRPチャネルである。
アゴニスト
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%82%B4%E3%83%8B%E3%82%B9%E3%83%88
アゴニスト(Agonist)とは生体内の受容体分子に働いて神経伝達物質やホルモンなどと同様の機能を示す作動薬のこと。[1]現実に生体内で働いている物質はリガンドと呼ばれる。それは、持っている作用が生体物質とまったく同一であれば利用する意味がない(その物質そのものを用いればよい)ためである。そのためアゴニストとされる物質は、生体物質とは少し違った性質を持っている。多くの場合、それは分子間選択性であったり、標的分子への結合力であったりする。
TRPA1(トリップ・エーワン)に関して
http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2013/09/post-257.html
痛み刺激を感知するセンサーの1つにワサビの辛みを感知するワサビ受容体があります。ワサビ受容体は全身の皮膚の神経にもあり痛みセンサーとして働いていることが知られていますが、炎症時の痛みや神経障害後に起こる痛みにワサビ受容体がどのように関わるかは明らかではありませんでした。今回、自然科学研究機構 生理学研究所(岡崎統合バイオサイエンスセンター)の周一鳴研究員と富永真琴教授は、マウスのワサビ受容体であるTRPA1(トリップ・エーワン)にスプライスバリアント(一つの遺伝子から複数種類のタンパク質が作られる仕組みによって生成される構造の異なるタンパク質)が存在し、その構造の異なるTRPA1スプライスバリアントが炎症時や神経障害後に増えることによって痛み増強につながることを明らかにしました。本研究結果は、Nature誌の姉妹誌であるネーチャー・コミュニケーションズ(9月6日電子版)に掲載されます。
TRPA1チャネルを介した痛みのシナプス伝達抑制メカニズム
https://www.nips.ac.jp/~furue/subproject/sub_trp.html
TRPA1は末梢神経では冷覚や炎症時の痛みを受容するイオンチャネルです。冷情報などを受容してこれらのチャネルを発現した末梢神経(C線維)に活動電位が発生すると、その情報は脊髄後角表層のニューロンに伝えられます。末梢神経(C線維)は後角表層のニューロンとシナプス結合し、グルタミン酸受容体を介した興奮性のシナプス伝達を行います。我々はTRPA1が末梢だけでなく脊髄のシナプス終末部にも発現し、TRPA1を活性化すると特定の形態をもつ表層のニューロンへの情報伝達が、高度で洗練された神経回路によって制御されることを発見しました。
脊髄のTRPA1チャネルを活性化すると、C線維終末部からの微小なグルタミン酸放出を促進するが、一方で、末梢からC線維を介した痛みの伝達は完全にブロックする!脊髄には痛みの伝達を高度に制御する神経回路があることが分かりました。この回路を賦活化すると末梢から脊髄への痛みの伝達が有効に抑えられることが示唆されました。
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リモネンの文献を翻訳していて、以前ブログに書いたのを思い出して掲載しました。
TRPA1はTRPチャネルの一つで皮膚や感覚神経に存在していて精油成分がこれらの受容体と結合することによって薬理効果を発揮することになっています。調べてみると様々な精油の化学成分がこれらの違う受容体に結合しています。TRPチャネルと精油の化学成分の関係について興味を持ちました。また、いろんな文献を読んでいると身体の特定の部位例えば、脳にしか存在しないと言われていたエンドルフィンの受容体が身体の細胞全体に存在している。「あなたの身体は潜在意識である」CDキャンダス・パート博士著書」よりhttp://aromahonjin.way-nifty.com/blog/2012/04/cd-ac4c.html
生体内の細胞の受容体に精油の化学成分が結合して薬理効果を発現するのだと思います。精油の機能性で、例えば、抗炎症作用、鎮痛作用などいろいろとありますが精油のどの化学成分がどの受容体に結合して効果を発揮するのかについての証拠はすくないです。
また受容体に結合するものが違うこと病気になっています。例えば、インフルエンザウイルスが受容体に結合するとインフルエンザになる。ところがあなたの感情状態によってインフルエンザウイルスに感染しやすくなるかも?MOLECULES OF EMOTION(感情の分子)よりhttp://aromahonjin.way-nifty.com/blog/2013/02/post-0a3c.html
によると、元気だとウイルスが感染する受容体が塞がっていて風邪にならない。
これらのこと考えると神社などに行ってパワーをもらうと元気になり風邪をひかないこともある。体の受容体にはエネルギー・波動なども結合して元気になるのかと考えてみました。時たま、神社などに行ってのぞくぞく感はどここが感じて脳につたえるのか?ぞくぞくのエネルギーはどこが受容するのかと考えたときに皮膚かも知れないと思いました。皮膚は感覚器であります。皮膚はどんな刺激を感じて脳に伝えて体を調節する。とりとめのないことを書きました。
お知らせ
熊本県阿蘇郡西原村で災害義援金を受け付けています。
http://www.vill.nishihara.kumamoto.jp/emergency/gienkin.
リアノン先生主催Botanica2016, University of Sussex, Brighton, England, September 2nd - 5th 2016
http://botanica2016.com/
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