抗しわ治療のためのクスリウコン（Curcuma xanthorrhiza）主要成分キサントリゾールの使用

クスリウコンのキサントリゾールのことを調べていたときに見つけた記事です。クスリウコン（Curcuma xanthorrhiza）主成分キサントリゾールの抗しわ効果は特許になっていて、公表特許公報(A)_皮膚皺改善用キサントリゾールの使用で公表されています。この特許のことを機能性特許と言います。キサントリゾールを使用して抗しわ効果を宣伝する化粧品は登録者以外では発売出来ないです。精油の成分を調べているとこの機能性特許に出会います。また、ある特定の機能性を有する精油ブレンドの特許もあります。いろんな国で精油成分の機能性を研究し、特許を取得しようしています。

Use of xanthorrhizol for anti-wrinkle treatment

https://patents.google.com/patent/WO2008156330A1/en

抗しわ治療のためのキサントリゾール使用

anti-wrinkle：抗しわ

Abstract

要旨

The present invention relates to novel use of an extract of Curcuma xanthorrhiza or xanthorrhizol isolated from the extractand represented by Formula 1. The extract of Curcuma xanthorrhiza and xanthorrhizol of the present invention have activities in suppressing collagen degradation enzyme-1 (MMP-I, matrix metalloproteinase-1) and formation of new collagen (type-1 procollagen), thereby having effect on inhibiting wrinkle. Accordingly, an extract of Curcuma xanthorrhiza or xanthorrhizol of the present -invention may be useful for preventing or treating wrinkle caused by photoaging.

本発明はクスリウコンの抽出物または抽出物からの単離されたキサントリゾール新規な使用に関していてフォーミュラ１で表わされています。クスリウコンの抽出物および本発明のクスリウコンの抽出物およびキサントリゾールはコラーゲン分解酵素-1（MMP-I,マトリックスメタロプロテアーゼ-1の抑制および新コラーゲン（I型プロコラーゲン）の形成において活性を有し、それによってしわを抑制する効果を有する。したがって、本発明のクスリウコンまたはキサントリゾールの抽出物は光老化によって引き起こされるしわを予防または治療するのに有用であり得る

collagen degradation enzyme-1コラーゲン分解酵素-1
type-1 procollagen I型プロコラーゲン
photoaging 光老化

用語
コラーゲン分解に関わる酵素
http://www.cc.kochi-u.ac.jp/~morioka/riyouken/ecmdegenzyme.html

細胞外マトリックスタンパク質は常に作り変えられている

体を構成しているタンパク質は常に作り変えられることは古くから知られていました。しかし、骨や腱など強固な組織に含まれるコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分はほとんど代謝されないと考えられてきました。カエルへ変態するおたまじゃくしのしっぽでコラーゲン分解酵素(コラゲナーゼ)が発現し、コラーゲン分解を引き起こしていることが1960年代に発見されました。その後、このコラゲナーゼに似た酵素が、個体発生の様々な過程や出産後の子宮の退縮など、急激に組織が小さくなったり変形したりする部分で働いていることが次々と見つかり、金属イオンを要求する酵素であったことから、マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalloproteinase; MMP)と命名されました。さらにこのMMPの多くがガン細胞の転移などにも関わっていることが明らかにされ、1990年代になって急激に研究が進展しました。

MMPs and TIMPs
http://www.digital-biology.co.jp/allianced/products/biolegend/docs/2015Oct_MMPs%20and%20TIMPs.pdf

MMP-I, matrix metalloproteinase-1マトリックスメタロプロテアーゼ（Matrix metalloproteinasesMMPs））は、亜鉛イオンを含むエンドペプチダーゼで、カルシウム依存的に細胞外マトリックス（ECM）の分解や組織のリモデリングなどの作用を示します。
MMPは、その他にも、骨成長やモデリング、血管新生及び血管形成、獲得免疫及び自然免疫制御、創傷治癒、細胞遊走、生理活性ペプチドリリース制御、炎症、乳腺退縮、神経突起成長などの重要な生理学的機能を有します。それ故に、異常なMMP発現は、循環器疾患、癌転移、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、関節炎、炎症性疾患、歯周病などと関連があります。MMP分子は発見の順番にナンバリングされており、各分子の基質によって分類されています。MMPの触媒活性は、遺伝子発現レベルやMMPリリース、酵素前駆体の活性、α2マクログロブリンによる非特異的な抑制作用、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子（TIMP）による特異的な抑制作用などにより、綿密に制御されています。

関連文献
公表特許公報(A)_皮膚皺改善用キサントリゾールの使用
https://biosciencedbc.jp/dbsearch/Patent/page/ipdl2_JPP_an_2010513123.html

クルクマ・キサントリーザ（Curcuma xanthorrhiza）の抽出物及びキサントリゾール（xanthorrhizol）の新たな使用に関する。さらに詳しく言えば、クルクマ・キサントリーザの抽出物または下記化学式１で示されるキサントリゾールを有効成分として含む皮膚皺改善用組成物、前記抽出物または化合物の皮膚皺改善、コラーゲン合成誘導またはコラーゲン分解抑制の使用、及び前記抽出物または化合物のコラーゲン合成を誘導するか、コラーゲン分解を抑制する皮膚皺改善方法に関する。

通常、皺は、長期にわたって繰返される筋肉運動により形成される、皮膚の自然な老化現象の一つである。皮膚老化は、内因性老化と外因的老化とに大別され、内因性老化は遺伝的要因によるものであることから調節が難しいものの、外因的老化は環境的要因によるものであるため、人為的な調節が容易である。従って、外因的老化を防止するための研究が行われ、特に長期間の紫外線露出により進行する外因性光老化に伴う皺形成を防止するための研究が注目されている（Gilchre st B. A., J. Am. Acad. Dermatol., 1989: 21: 610-613：非特許文献１）。

外因性皮膚老化である光老化の臨床的特徴としては、肌が荒く弾力性がなくなり、不規則的な色素沈着が発生し、深い皺の増加がみられる。特に、美容の対象として重要な顔面、頭部等の皺形成には光老化の影響が大きいことが見い出され、抗皺化粧品開発の基礎研究として、ヒトの皮膚や動物モデルを利用した光老化と皺形成に関する研究が活発に行われている。光老化と皺形成に関しては、今まで皮膚の主要成分であるコラーゲン（collagen）の合成及び分解等の基礎的な生理代謝変化を検討した結果が多数報告されている（Lavker R. M., Blackwell science Inc., 1995: 123-135：非特許文献２）。 皮膚老化に影響を及ぼす外部因子としては、風、温度、湿度、煙草の煙、公害、紫外線等が挙げられるが、この中でも特に、紫外線による老化を光老化と言う。多量の紫外線に曝されると、皮膚に高濃度の活性酸素種（reactive oxygen species）が生成し、皮膚の酵素的及び非酵素的抗酸化防御系を崩壊させる。これにより皮膚組織の主な蛋白質であるコラーゲンが著しく減少する。

このコラーゲン減少に重要な影響を及ぼすのがマトリクス・メタロプロテイナーゼ－１（ＭＭＰ－１，matrix metalloproteinase-1）である。マトリクス・メタロプロテイナーゼ－１（ＭＭＰ－１）は細胞外基質（extracellular matrix）と基底膜（basement membrane）の分解に関与する酵素であり、紫外線照射により、皮膚内のマトリクス・メタロプロテイナーゼ－１活性が増大し、コラーゲンを著しく崩壊させることにより、マトリクス・メタロプロテイナーゼ－１が真皮層のコラーゲン分解に影響を及ぼして、皺形成に極めて重要な役割をしているとの研究結果等が報告されている（Sim G. S., Kim J. H et al., Kor. J. Biotechnol. Bioeng., 2005: 20(1): 40-45：非特許文献３）。 現在開発されている皮膚皺改善有効成分の一部には、極めて不安定で、皮膚への伝達が容易でないため、特別な安定化システムと伝達体系が必要な化粧品原料としての使用が不可能であるという問題や、皮膚皺の改善効果が明らかでない等の問題がある。従って、近年はレチノイド（retinoid）を含有した皮膚保護剤へと関心が漸次集中されつつある。現在、レチノイドは日光によってできた皺、皮膚の肥厚、垂れ、弾力性減少等の光老化現象を解決する手段として利用されている。しかしながら、レチノイドは極めて不安定な化合物であり、紫外線、水分、熱、酸素に敏感なため、容易に化学変化を起こす問題点を有していることから、これを解決するための天然物由来の有効成分開発に研究が集中している。

ここで、本発明者らは皺改善に効果的に使用できる天然物由来の化合物を長期間探索した結果、クルクマ・キサントリーザ抽出物から単離及び精製したキサントリゾールが、皺改善に卓越した効果を有することを見い出し、本発明を完成させた。Gilchre st B. A., J. Am. Acad. Dermatol., 1989: 21: 610-613Lavker R. M., Blackwell science Inc., 1995: 123-135Sim G. S., Kim J. H et al., Kor. J. Biotechnol. Bioeng., 2005: 20(1): 40-45 従って、本発明の課題は、キサントリゾールまたはクルクマ・キサントリーザの抽出物の新規使用を提供することにある。 前記の課題を解決するために、本発明は化学式１で示されるキサントリゾールを有効成分として含有する皮膚皺改善用組成物を提供する。

さらに、本発明は化学式１で示されるキサントリゾールの皮膚皺改善用製剤、コラーゲン合成誘導剤、またはコラーゲン合成抑制剤の製造のための使用を提供する。 さらに、本発明は化学式１で示されるキサントリゾールを、それらを必要とする個体に有効量を塗布または投与することを特徴とする皮膚皺改善方法、コラーゲン合成誘導方法、またはコラーゲン合成抑制方法を提供する。 さらに、本発明はクルクマ・キサントリーザ抽出物を有効成分として含有する皮膚皺改善用組成物を提供する。 さらに、本発明はクルクマ・キサントリーザ抽出物の皮膚皺改善用製剤、コラーゲン合成誘導剤、またはコラーゲン合成抑制剤の製造のための使用を提供する。

さらに、本発明はクルクマ・キサントリーザ抽出物を、それらを必要とする個体に有効量を塗布または投与することを特徴とする皮膚皺改善方法、コラーゲン合成誘導方法、またはコラーゲン合成抑制方法を提供する。 前述の通り、本発明のクルクマ・キサントリーザ抽出物またはキサントリゾールは、皺形成と関連した重要要素であるコラーゲン分解酵素－１（ＭＭＰ－１，matrix metalloproteinase-1）の発現を抑制することにより、コラーゲンの分解を抑制し、新生コラーゲン（タイプ－１・プロコラーゲン；type-1 procollagen）の生成を促進させ、光老化による皺を改善する効果がある。

従って、本発明のクルクマ・キサントリーザ抽出物とキサントリゾールは光老化による皺改善の治療または予防に極めて有用に使用できる。本発明のクルクマ・キサントリーザ（Curcuma xanthorrhiza）抽出物によるコラーゲン分解酵素－１抑制活性を示したグラフである。本発明のクルクマ・キサントリーザ（Curcuma xanthorrhiza）抽出物によるコラーゲン合成能を示したグラフである。本発明のキサントリゾール（xanthorrhizol）によるコラーゲン分解酵素－１抑制活性を示したグラフである。本発明のキサントリゾール（xanthorrhizol）によるコラーゲン合成能を示したグラフである。

用語

機能性化粧品の特許について調べていたときに見つけた記事
尚、キサントリゾールは『独自成分の特許』の特許になります。

化粧品特許侵害訴訟の行方(2)　ファンケルVSＤＨＣ、他人任せの製品開発、スピード重視、リスク生む
http://www.tsuhanshinbun.com/archive/2012/06/vs-2.html

化粧品業界は特許が多い。画期的な成分の開発が容易でない中、各社、成分・技術の組み合わせで独自機能を持つ製品を開発。差別化を図っているためだ。特許庁によると、その特許は、「機能性を持つ『独自成分の特許』と、ある成分の機能をよりよく発揮するための『製剤設計に関する特許』に大別される」という。今回、特許侵害が認められたクレンジングに関わる特許は後者になる。

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クスリウコン精油主要成分キサントリゾールのアルツハイマー病への効果（細胞実験）

The antioxidant xanthorrhizol prevents amyloid-β-induced oxidative modification and inactivation of neprilysin

抗酸化物質キサントリゾールはアミロイド-β誘発酸化修飾およびネプリライシンの不活性化を防止する

xanthorrhizol キサントリゾール
neprilysin ネプリライシン

PUBMED
Biosci Rep. 2018 Feb 28; 38(1): BSR20171611.

Biosci Rep：Bioscience Reports；バイオサイエンス・レポート

Chol Seung Lim 1 and Jung-Soo Han2

Abdtract

要旨

Activity of neprilysin (NEP), the major protease which cleaves amyloid-β peptide (Aβ), is reportedly reduced in the brains of patients with Alzheimer’s disease (AD). Accumulation of Aβ generates reactive oxygen species (ROS) such as 4-hydroxynonenal (HNE), and then reduces activities of Aβ-degrading enzymes including NEP. Xanthorrhizol (Xan), a natural sesquiterpenoid, has been reported to possess antioxidant and anti-inflammatory properties.

アミロイドβペプチド（Aβ）を切断する主要なプロテアーゼであるネプリライシン（NEP）の活性はアルツハイマー病（AD）患者の脳において減少すると報告されている。Aβの蓄積は4-ヒドロキシノネナール（HNE）などの活性酸素種（ROS）を生成し、次いでネプリライシンNEPを含むAβ分解酵素の活性を低下させる。天然セスキテルペノイドであるキサンゾトリゾール（Xan）は、抗酸化および抗炎症特性を有することが報告されている。

4-hydroxynonenal (HNE) 4-ヒドロキシノネナール（酸化ストレスマーカー）

The present study examined the effects of Xan on HNE- or oligomeric Aβ42-induced oxidative modification of NEP protein. Xan was added to the HNE- or oligomeric Aβ42-treated SK-N-SH human neuroblastoma cells

本研究は、ネプリライシン（NEP）タンパク質の4-ヒドロキシノネナール（HNE）またはオリゴマーAβ誘発酸化的修飾へのキサントリゾールの効果を試験した。HNEまたはオリゴマーAβ処理ヒト神経芽細胞腫SK-N-SH細胞にキサントリゾールを添加し、次に
ネプリライシン（NEP）タンパク質のレベル、酸化的修飾および酵素活性が測定された。

oligomeric  オリゴマー
xidative modification 酸化的修飾
SK-N-SH human neuroblastoma cells　ヒト神経芽細胞腫SK-N-SH細胞
enzymatic activities 酵素活性

Increased HNE levels on NEP proteins and reduced enzymatic activities of NEP were observed in the HNE- or oligomeric Aβ42-treated cells. Xan reduced HNE levels on NEP proteins and preserved enzymatic activities of NEP in HNE- or oligomeric Aβ42-treated cells. Xan reduced Aβ42 accumulation and protected neurones against oligomeric Aβ42-induced neurotoxicity through preservation of NEP activities.

ネプリライシン（NEP）タンパク質への4-ヒドロキシノネナール（HNE）およびネプリライシン（NEP）減少は4-ヒドロキシノネナール（HNE）またはオリゴマーAβ処理の細胞において観察された。キサントリゾールはNEPタンパク質上のHNEレベルを減少させ、HNEまたはリゴマーAβ細胞におけるネプリライシン（NEP）酵素活性を保存した。キサントリゾールはアミロイドβペプチド（Aβ）蓄積を減少させ、ネプリライシン（NEP）活性の保護を通してオリゴマーAβ誘発神経毒性に対して神経を保護した。

neurotoxicity神経毒性

These findings indicate that Xan possesses therapeutic potential for the treatment of neurodegenerative diseases, including AD, and suggest a potential mechanism for the neuroprotective effects of antioxidants for the prevention of AD.

これらの研究結果は、キサントリゾールアルツハイマー病を含む神経変性疾患に対して治療可能性を有し、アルツハイマー病予防のための抗酸化物質の神経保護作用に対しての潜在的機序を示唆していることを示している。

potential mechanism 潜在的機序

Keywords: amyloid-β, anti-oxidant, HNE, neprilysin, oxidative stress, xanthorrhizol

キーワード：アミロイド-β、抗酸化剤、ヒドロキシノネナール（HNE）、ネプリライシン、酸化ストレス、キサントリゾール

用語

ネプリライシン
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%83%8D%E3%83%97%E3%83%AA%E3%83%A9%E3%82%A4%E3%82%B7%E3%83%B3

ネプリライシン(EC 3.4.24.11)は、5-40アミノ酸残基ほどの長さを有するペプチドを基質として、ペプチド内部の疎水性アミノ酸残基の前で切断を行う膜結合型のメタロペプチダーゼである[1][2]。アルツハイマー病脳に蓄積し、発症に中核的役割を果たすアミロイドβペプチドの脳内主要酵素であることが明らかにされて以来、病態との関連性や創薬標的として注目されている[3][4]。また、前立腺などのがんの進行にも関与する[2]。

プロテアーゼ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AD%E3%83%86%E3%82%A2%E3%83%BC%E3%82%BC

プロテアーゼ（Protease、EC 3.4群）とはペプチド結合加水分解酵素の総称で、プロテイナーゼ（proteinase）とも呼ばれる。広義のペプチダーゼ（Peptidase）のこと。タンパク質やポリペプチドの加水分解酵素で、それらを加水分解して異化する。収斂進化により、全く異なる触媒機能を持つプロテアーゼが似たような働きを持つ。プロテアーゼは動物、植物、バクテリア、古細菌、ウイルスなどにある。ヒトでは小腸上皮細胞から分泌する。

機能
アミノ酸がペプチド結合によって鎖状に連結したペプチド（一般に100残基未満、比較的分子量が小さい）やタンパク質（一般に100残基以上、比較的分子量が大きい）のペプチド結合を加水分解する酵素で、様々な種類のものが、生理的役割として、栄養吸収、タンパク質の廃棄とリサイクル、生体防御、活性の調節、などの幅広い分野で働いている。

アルツハイマー病治療薬としてのアミロイド抑制薬の研究開発状況
https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/136/1/136_1_15/_pdf

要約：アルツハイマー病（Alzheimer’s disease: AD）の発症には，アミロイドβペプチド（Aβ）の生成増加や分解低下に伴う凝集/ 蓄積Aβの増加が関与していると考えられている（アミロイド仮説）．Aβは，その前駆体であるAPP（amyloid precursor protein）がβおよびγセクレターゼによって切断されることによって生成される．また，脳内で生成されたAβは一定の割合で分解・除去される．アミロイド仮説に沿えば，脳内の悪玉Aβ量を低下させることがAD 病態の進行抑制に繋がると考えられ，Aβの生成抑制，Aβクリアランスの促進，オリゴマーAβの形成抑制などが創薬コンセプトとなり得る．本稿では，低分子アミロイド抑制薬の研究開発状況を作用機序別に紹介する．

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ゲラニオールのパーキンソン病に対する効果（細胞実験）

Geraniol Protects Against the Protein and Oxidative Stress Induced by Rotenone in an In Vitro Model of Parkinson's Disease.

ゲラニオールは、パーキンソン病のインビトロモデルにおいて、ロテノン誘発タンパク質および酸化ストレスに対して保護する。

Rotenone ロテノン

PUBMEDより

Neurochem Res. 2018 Oct;43(10):1947-1962. doi: 10.1007/s11064-018-2617-5. Epub 2018 Aug 23.

Neurochem Res : Neurochemical Research 神経化学の研究

Rekha KR1, Inmozhi Sivakamasundari R2.

Author information
1
Division of Biochemistry, Faculty of Medicine, Raja Muthaiah Medical College, Annamalai University, Annamalai Nagar, Tamilnadu, 608 002, India.

2
Division of Biochemistry, Faculty of Medicine, Raja Muthaiah Medical College, Annamalai University, Annamalai Nagar, Tamilnadu, 608 002, India.

Abstract

要旨

Dysfunction of autophagy, mitochondrial dynamics and endoplasmic reticulum (ER) stress are currently considered as major contributing factors in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Accumulation of oxidatively damaged cytoplasmic organelles and unfolded proteins in the lumen of the ER causes ER stress and it is associated with dopaminergic cell death in PD.

現在、オートファジー、ミトコンドリア動態および小胞体（ER）ストレスの機能不全はパーキンソン病（PD）病因における主要な寄与因子として考えられています。小胞体（ER）内腔における酸化的損傷を受けた細胞小器官および変性タンパク質の蓄積が小胞体ストレスを引き起こし、それはパーキンソン病（PD）におけるはドーパミン作動性細胞死に関連する。

mitochondrial dynamics ミトコンドリア動態
endoplasmic reticulum (ER) 小胞体
contributing factors　寄与因子
cytoplasmic organelles細胞小器官
unfolded protein 変性タンパク質
dopaminergic ドーパミン作動性の

Rotenone is a pesticide that selectively kills dopaminergic neurons by a variety of mechanism, has been implicated in PD. Geraniol (GE; 3,7-dimethylocta-trans-2,6-dien-1-ol) is an acyclic monoterpene alcohol occurring in the essential oils of several aromatic plants.

ロテノンは、さまざまなメカニズムによってドーパミン作動性ニューロンを選択的に殺す殺虫剤であり、パーキンソン病（PD）に関与しています。ゲラニオール（GE; 3,7-ジメチルオクタ - トランス-2,6-ジエン-1-オール）は、いくつかの芳香族植物の精油に生じる非環式モノテルペンアルコールである。

In this study, we investigated the　protective effect of GE on rotenone-induced mitochondrial dysfunction dependent oxidative stress leads to cell death in SK-N-SH cells. In addition, we assessed the involvement of GE on rotenone-induced dysfunction in autophagy machinery via α-synuclein accumulation induced ER stress.

本研究では、私たちは、ロテノン誘発ミトコンドリア機能不全依存性酸化ストレスに対するゲラニオールの保護効果が神経芽細胞腫SK-N-SH細胞の細胞死を導くことを調査した。さらに、私たちは小胞体ストレス誘発αシヌクレイン蓄積を介してオートファジー（自食作用）装置のロテノン誘発機能不全に対するゲラニオールの関与を評価した。

We found that pre-treatment of GE enhanced cell viability, ameliorated intracellular redox, preserved mitochondrial membrane potential and improves the level of mitochondrial complex-1 in rotenone treated SK-N-SH cells. Furthermore, GE diminishes autophagy flux by reduced autophagy markers, and decreases ER stress by reducing α-synuclein expression in SK-N-SH cells.

私たちは、ゲラニオールの前処理が細胞生存率を高め、細胞内酸化還元を改善し、ミトコンドリア膜電位を保持し、ロテノン処理神経芽細胞腫SK-N-SH細胞のミトコンドリア複合体-1のレベルを改善することを発見した。さらに、ゲラニオールはオートファジーマーカー減少によってオートファジーの流れを減少させ、神経芽細胞腫SK-N-SH細胞におけるαシヌクレイン発現を減少させることによって小胞体（ER）ストレスを減少させる。

cell viability 細胞生存率
redox　酸化還元
mitochondrial membrane potential ミトコンドリア膜電位
mitochondrial complex-1 ミトコンドリア複合体-1

Our results demonstrate that GE possess its neuroprotective effect via reduced rotenone-induced oxidative stress by enhanced antioxidant status and maintain mitochondrial function. Furthermore, GE reduced ER stress and improved autophagy flux in the neuroblastomal SK-N-SH cells. The present study could suggest that GE a novel therapeutic avenue for clinical intervention in neurodegenerative diseases especially for PD.

私たちの研究結果は、ゲラニオールが抗酸化状態の増強よってロテノン誘発酸化ストレスの減少を介してその神経保護作用を保持していて、ミトコンドリア機能を維持することを証明しています。さらに、ゲラニオールは小胞体ストレスを減少させ、神経芽細胞腫SK-N-SH細胞におけるオートファジーの流れを改善した。

KEYWORDS:

キーワード

Autophagy; Cytoplasmic organelles; Geraniol; Neurodegeneration; Oxidative stress、Parkinson’s disease

オートファジー（自食作用）、細胞小器官、ゲラニオール、神経変性、酸化ストレス、パーキンソン病


用語

Rotenone ロテノン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%AD%E3%83%86%E3%83%8E%E3%83%B3

ロテノン (rotenone) は無臭の化合物で、フェニルプロパノイドの一種である。殺虫剤・殺魚剤・農薬として広く効果を持つ。天然にはある種の植物の根や茎に含まれる。ラットに投与するとパーキンソン症候群の原因となる。毒物及び劇物取締法により劇物に指定されている[1]

小胞体ストレス
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%B0%8F%E8%83%9E%E4%BD%93%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AC%E3%82%B9

小胞体ストレス（しょうほうたいストレス, Endoplasmic reticulum (ER) stress）とは、正常な高次構造にフォールディングされなかったタンパク質（変性タンパク質; unfolded protein）が小胞体に蓄積し、それにより細胞への悪影響（ストレス）が生じることである。

α-シヌクレイン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%CE%91-%E3%82%B7%E3%83%8C%E3%82%AF%E3%83%AC%E3%82%A4%E3%83%B3

α-シヌクレイン (あるふぁ-しぬくれいん) はSNCA 遺伝子によってエンコードされるアミノ酸140残基からなるタンパク質[5][6][7]。

このタンパクの断片が、アルツハイマー病に蓄積するアミロイド中の (主な構成成分であるアミロイドベータとは別の) 成分として発見され、もとのタンパク質がNACP (Non-Abeta component precursor 非アミロイド成分の前駆体) と命名された。後にこれがシビレエイ属のシヌクレインタンパクと相同であることがわかり、ヒトα-シヌクレインと呼ばれるようになった。

α-シヌクレインの蓄積は、パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患 (いわゆるシヌクレイノパチー) の原因とされている[8][9]。

生体内のレドックス変化を可視化する
http://www.res.titech.ac.jp/news/reserch/post_75.html

レドックス（redox） とは、還元（reduction）と酸化（oxidation）を合わせた造語で、文字通り酸化還元の意味である。 生体内では、還元物質であるNADHやNADPHの酸化還元の伴う様々な酵素反応が行われて、いわゆる代謝反応全体を駆動しているので、生体内の酸化還元状態は生命を維持する極めて重要なファクターと言うことになる。また、私たちの体内のエネルギー生産装置であるミトコンドリアの呼吸鎖や、植物の光エネルギー変換装置である葉緑体の光合成電子伝達系では、常に還元力を生み出しているので、好気的代謝の副産物として、スーパーオキシドやヒドロキシラジカル、一重項酸素、過酸化水素など非常に強い酸化力を持つ活性酸素種（ROS : reactive oxygen species）が生じることで、日常的に酸化ストレスに曝されることになる。これらのROSは、生体内のタンパク質、脂質など重要な生体構成成分を酸化してしまうため、生体内にはこれらの酸化ストレスに対する防御システムも発達しているが、このシステムもまた酸化還元反応によって成り立っている。

　一方、生体内で働いている酵素の中には、酵素分子自身が酸化や還元をされることによってその酵素活性を変化させる、すなわち、生体内環境の変化に応じて活性が調節されている例が数多くある。例えば、光合成反応では、光が当たっているときにだけ二酸化炭素から糖が合成される反応（炭素同化反応）が行われているが、この反応に関わるいくつかの酵素は還元されると酵素活性がオンになるスイッチを備えていて、昼と夜の反応の制御を行っている（図1）。

autophagy fluxを調べていた時に見つけた文献

有酸素運動及び薬物治療はオートファジーを調節することで大腸癌におけるカヘキシアを抑制する
http://jspt.japanpt.or.jp/eibun/2017/1703-2.html

オートファジーを生理学的なレベルに保つことはミスフォールディングが生じたタンパク質や損傷したオルガネラの除去に必要であり、凝集化タンパク質の蓄積を防止する。それゆえ、オートファジーは筋の恒常性の保持に重要な役割を果たしていると言える。オートファジーは筋萎縮に直接的に関与しており、我々はLC3B-IIとp62のタンパク質発現レベルが、大腸癌患者の筋生検とC26マウスの筋において同様のパターンを示すことを発見した。これは、autophagic fluxが骨格筋で変化していることを示唆している。我々の知見と一致し、近年の研究で、骨格筋におけるオートファジーの過剰な活性化が、癌性筋萎縮に寄与することが明らかとされている。しかしながらその研究においては、コルヒチン投与によりオートファゴソーム形成後のautophagic fluxをブロックすると、C26マウスが致死に至ることから、癌性カヘキシアにおいては、オートファジーの完全な抑制は有害であると考えられる。さらに、AICARやrapamycinといったオートファジーを誘導する2つの薬剤が癌性カへキシアにおける筋の恒常性を改善するという事実は、カヘキシアがオートファジーによって抑制されうるという考えを支持するものである。

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ゲラニオール含有精油

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ゲラニオールの抗腫瘍効果：がんのホールマーク（特徴）経路の調節（レビュー）

The antitumor effects of geraniol: Modulation of cancer hallmark pathways (Review)

ゲラニオールの抗腫瘍効果：癌のがんのホールマーク（特徴）経路の調節（レビュー）

PUBMEDより

Int J Oncol. 2016 May; 48(5): 1772–1782.

Int J Oncol　The International Journal of Oncology

Oncology　 腫瘍学

MINSOO CHO,1 INSUK SO,2,3 JUNG NYEO CHUN,2,3 and JU-HONG JEON2,3

Abstract
要旨

Geraniol is a dietary monoterpene alcohol that is found in the essential oils of aromatic plants. To date, experimental evidence supports the therapeutic or preventive effects of geraniol on different types of cancer, such as breast, lung, colon, prostate, pancreatic, and hepatic cancer, and has revealed the mechanistic basis for its pharmacological actions.

ゲラニオールは芳香植物の精油にみられる食事性のモノテルペンアルコールです。現在まで、実験的証拠は、乳がん、肺がん、結腸がん、前立腺がん、すい臓がん、および肝臓がんなどの様々なタイプのがんへの治療または予防効果を裏付けており、その薬理効果に対する基本メカニズムを明らかにした。

mechanistic basis 基本メカニズム

In addition, geraniol sensitizes tumor cells to commonly used chemotherapy agents. Geraniol controls a variety of signaling molecules and pathways that represent tumor hallmarks; these actions of geraniol constrain the ability of tumor cells to acquire adaptive resistance against anticancer drugs.

さらに、ゲラニオール一般的に使用される化学療法剤に対して腫瘍細胞を感作する。ゲラニオールは腫瘍のホールマーク（特徴）を表す様々なシグナル伝達分子および経路を制御する。ゲラニオールのこれらの作用は腫瘍細胞が抗がん剤に対する適応耐性を獲得する能力を制限する。

adaptive resistance　適応耐性

In the present review, we emphasize that geraniol is a promising compound or chemical moiety for the development of a safe and effective multi-targeted anticancer agent.

本レビューでは、私たちは、ゲラニオールが安全で効果的な多標的抗がん剤のための有望な化合物または化学的部分であることを強調する。

We summarize the current knowledge of the effects of geraniol on target molecules and pathways in cancer cells. Our review provides novel insight into the challenges and perspectives with regard to geraniol research and to its application in future clinical investigation.

私たちはがん細胞における標的分子および経路へのゲラニオール効果の現状認識を要約する。私たちのレビューは、ゲラニオールの研究と今後の臨床研究への応用に関する課題と展望についての洞察を提供します。

Keywords: geraniol, cancer, cancer hallmark, antitumor effect, molecular mechanism

ケーワード：ゲラニオール、がん、がんのホールマーク（特徴）、抗腫瘍効果、分子機序


用語

*がんのホールマーク
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/3568.html

がんの分子標的治療の標的となる分子の同定には，がんの特徴，つまり，がん細胞と正常細胞，がん組織と正常組織がどのように異なるのかを明らかにすることがまず重要である．Weinbergらは，2000年にCell誌において「がんのホールマーク（特徴）」として，細胞死の耐性，転移能の獲得などの6つの主要ながんの特徴を提案している．このレビューは，2011年にアップデートされている．

adaptive resistance　適応耐性を調べていたときに見つけた資料

*第I章 がん治療の基礎知識　2.抗がん剤の理論と適応
theory and adaptation of chemotherapy
https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/canceruptodate/utd/201310/533090.html

どのような薬物療法を行うかは、そのがん種、がんの進行状態、患者の状態、治療目的などを総合して判断される。そのうえで、腫瘍内科医は治療により期待しうる効果とそれに伴うリスク、毒性を明確に患者に伝えたうえで治療を行う。治療目的が治癒、延命、症状緩和なのかによって患者の治療に対する取り組み、姿勢、生き方が変わってくるため、正確な判断が求められる。

*なぜ、がん細胞は抗がん剤耐性を持つようになるのか? - 慶応大が機構を解明
https://news.mynavi.jp/article/20140320-a333/

がんは国内死亡原因の第1位であり、その克服に向け、さまざまな研究が行われてきた。近年の研究から、がん細胞は正常細胞よりもブドウ糖を多く取り込むこと、ならびに正常細胞と異なり、酸素の有無に関わらずブドウ糖を乳酸に変換する代謝系である解糖系を主に利用し、がん細胞のエネルギー源となるアデノシン三リン酸(ATP)を作ること、そして、ストレスに対する耐性を持つことなどが分かってきた。中でもストレスに対する耐性は、抗がん剤も含まれるため、抗がん剤を使用し続けると、耐性を獲得してしまい、治療の障壁となることが課題となっていた。

*部分 (化学)
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%83%A8%E5%88%86_(%E5%8C%96%E5%AD%A6)

有機化学において、部分（ぶぶん、英: moiety）とは、文字通り分子の一部分を指すために用いられる用語である[1]。より大きな「部分」はしばしば官能基である[2] 。

官能基は似た化学反応に関与する部分であり、ほとんどの分子が含んでいる[3]。次に、官能基の一部分は「部分」と呼ばれる。例えば、パラヒドロキシ安息香酸メチルはアシル部分内にフェノール官能基を含み、次にアシル部分はパラベン部分の一部である。 炭化水素分子の主鎖から伸びた枝「部分」は置換基あるいは側鎖と呼ばれる。

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がん患者の治療におけるブラッククミンの治療的役割の可能性に関する考察：アポトーシスの関与： - ブラッククミンおよびがん

Review on the Potential Therapeutic Roles of Nigella sativa in the Treatment of Patients with Cancer: Involvement of Apoptosis: - Black cumin and cancer.

がん患者の治療におけるブラッククミンの治療的役割の可能性に関する考察：アポトーシスの関与： - ブラッククミンおよびがん

Nigella sativa：ブラッククミン　和名：黒種草　キンポウゲ科　クロタネソウ属

ＰＵＢＭＥＤより

J Pharmacopuncture. 2017 Sep;20(3):158-172. doi: 10.3831/KPI.2017.20.019. Epub 2017 Sep 30.

Pharmacopuncture鍼灸治療

Mollazadeh H1, Afshari AR2, Hosseinzadeh H3.

Author information
1
Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, North Khorasan University of Medical Sciences, Bojnurd, Iran.
2
Department of Pharmacology, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.
3
Pharmaceutical Research Center, Department of Pharmacodynamics and Toxicology, School of Pharmacy, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

Abstract

要旨

Nigella sativa (N. sativa, family Ranunculaceae) is a medicinal plant that has been widely used for centuries throughout the world as a natural remedy. A wide range of chemical compounds found in N. sativa expresses its vast therapeutic effects. Thymoquinone (TQ) is the main component (up to 50%) in the essential oil of N. sativa. Also, pinene (up to 15%), p-cymene (40%), thymohydroquinone (THQ), thymol (THY), and dithymoquinone (DTQ) are other pharmacologically active compounds of its oil. Other terpenoid compounds, such as carvacrol, carvone, 4-terpineol, limonenes, and citronellol, are also found in small quantities in its oil.

ブラッククミンは自然療法として世界中で何世紀も幅広く使用されている薬用植物です。ブラッククミンにみられる幅広い化合物はその広範囲な治癒効果を示しています。チノキモンはブラッククミン精油(最大50%)の主要成分です。また、ピネン（最大15%), p-サイメン (40%)、チモヒドロキノン (THQ)、チモール(THY)、およびジチモキノン(DTQ) はその精油の他の薬理学的活性成分です。カルバクロール、カルボン、テルピネオール4-ol、リモネン、およびシトロネロールなどの他のテルペノイド化合物も、その精油中に少量みられます。

The main pharmacological characteristics of this plant are immune system stimulatory, anti-inflammatory, hypotensive, hepatoprotective, antioxidant, anti-cancer, hypoglycemic, anti-tussive, milk production, uricosuric, choleretic, anti-fertility, and spasmolytic properties.In this regard, we have searched the scientific databases PubMed, Web of Science, and Google Scholar with keywords of N. sativa, anti-cancer, apoptotic effect, antitumor, antioxidant, and malignancy over the period from 2000 to 2017.

この植物の薬理学的特性は、免疫系刺激、抗炎症、血圧降下、肝臓保護、抗がん、鎮咳、母乳分泌、尿酸排泄、胆汁排泄促進、胆汁排泄促進、および抗けいれん作用です。これに関連して、私たちは2000年から2017年の間でブラッククミン、抗がん、アポトーシス作用、抗腫瘍、抗酸化、および悪性腫瘍のキーワードを用いて、PubMed, Web of Science, and Google Scholarのデータベースを検索しました。

pharmacological characteristics 薬理学的特性
hypotensive,血圧降下
hypoglycemic　低血糖
anti-tussive 鎮咳
milk production 母乳分泌
uricosuric　尿酸排泄
anti-fertility　避妊
choleretic　胆汁排泄促進
malignancy　悪性腫瘍

The effectiveness of N. sativa against cancer in the blood system, kidneys, lungs, prostate, liver, and breast and on many malignant cell lines has been shown in many studies, but the molecular mechanisms behind that anti-cancer role are still not clearly understood.

血液系、腎臓、肺、前立腺、肝臓や乳房のがんに対して、および多くの悪性腫瘍細胞株に対するブラッククミンの効果は多くの研究で示されてきたが、その抗がんの役割の背後にある分子機序は依然として明確に理解されていない。

blood system　血液系
molecular mechanisms 分子機序

From among the many effects of N. sativa, including its anti-proliferative effect, cell cycle arrest, apoptosis induction, ROS generation, anti-metastasis/anti-angiogenesis effects, Akt pathway control, modulation of multiple molecular targets, including p53, p73, STAT-3, PTEN, and PPAR-γ, and activation of caspases, the main suggestive anti-cancer mechanisms of N. sativa are its free radical scavenger activity and the preservation of various anti-oxidant enzyme activities, such as glutathione peroxidase, catalase, and glutathione-S-transferase.

ブラッククミンの多くの作用のなかには、抗増殖作用、細胞周期停止、アポトーシス誘導、活性酸素種（ROS）発生、抗転移/血管新生阻害作用、Akt経路制御、がん抑制遺伝子のp53,・p73、シグナル伝達兼転写活性化因子STAT-3、腫瘍抑制因子の7PTENペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ガンマ）PPAR-γ、およびカスパーゼ活性化を含む複数分子標的の調節があり、ブラッククミンの主要な示唆的な抗がんメカニズムは、フリーラジカル消去活性、およびグルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼやグルタチオン-S-トランスフェラーゼなどの様々な抗酸化酵素活性の保存である。

anti-proliferative effecｔ　抗増殖作用
cell cycle arrest　細胞周期停止
apoptosis induction　アポトーシス誘導
ROS （Reactive Oxygen Species:）：活性酸素種
anti-metastasis　抗転移
antiangiogenesis effect 血管新生阻害作用
free radical scavenger activity フリーラジカル消去活性
antioxidant enzyme 抗酸化酵素
glutathione peroxidase グルタチオンペルオキシダーゼ
catalase　カタラーゼ
glutathione-S-transferase　グルタチオン-S-トランスフェラーゼ


In this review, we highlight the molecular mechanisms of apoptosis and the anti-cancer effects of N. sativa, with a focus on its molecular targets in apoptosis pathways.

このレビューでは、私たちはアポトーシス経路における分子標的に焦点を当て、ブラッククミンのアポトーシスおよび抗癌作用の分子機序を強調します。

KEYWORDS:

キーワード：

Nigella sativa; anti-proliferative; antioxidant; apoptosis; cancer; programmed cell death

ブラッククミン; 抗増殖剤; 抗酸化剤; アポトーシス; 癌; プログラム細胞

用語
p53遺伝子
https://ja.wikipedia.org/wiki/P53%E9%81%BA%E4%BC%9D%E5%AD%9

p53遺伝子（ピー53いでんし）とは、一つ一つの細胞内でDNA修復や細胞増殖停止、アポトーシスなどの細胞増殖サイクルの抑制を制御する機能を持ち、細胞ががん化したときアポトーシスを起こさせるとされる。この遺伝子による機能が不全となるとがんが起こると考えられている、いわゆる癌抑制遺伝子の一つ。

ATM／IKK-／p７３経路：新たなp５３非依存性アポトーシス誘導制御誘導
http://www.jbsoc.or.jp/seika/wp-content/uploads/2013/11/80-05-04.pdf

１９９７年に分離，同定されたp７３はがん抑制遺伝子産物であるp５３の新たなファミリーメンバーであり，p５３と同様に核内転写制因子として機能し，がん細胞の細胞周期停止や細胞死（アポトーシス）を誘導する生物活性を持つ１，２）．p５３の機能喪失を伴う遺伝子変異は約５０％ のヒト腫瘍組織で検出されるが，我々が行った精力的な変異解析の結果，腫瘍組織におけるp７３の変異は極めて稀であることが判明した．従って，p５３とは異なりp７３は多くの腫瘍組織において正常型として発現していることになる３）

シグナル伝達兼転写活性化因子
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B7%E3%82%B0%E3%83%8A%E3%83%AB%E4%BC%9D%E9%81%94%E5%85%BC%E8%BB%A2%E5%86%99%E6%B4%BB%E6%80%A7%E5%8C%96%E5%9B%A0%E5%AD%90

シグナル伝達兼転写活性化因子あるいは略してSTAT（すたっと－、英: Signal Transducers and Activator of Transcription, Signal Transduction and Activator of Transcription, STAT）は、細胞増殖、分化および生存などの過程を制御するタンパク質であり、その名の通りシグナル伝達と転写活性化の双方において働く分子である。STATは非活性化状態においては細胞質に存在するがJAK（ヤーヌスキナーゼ）が活性化されることによってリン酸化を受け、核内へ移行して目的遺伝子を活性化する転写因子として機能する。この活性化経路はJAK-STAT経路と呼ばれており、JAK-STAT経路の制御不全は悪性腫瘍形成の初期の過程などにしばしば見られ、血管新生や腫瘍の生存延長、免疫抑制などを引き起こす。

PTEN遺伝子は1997年に腫瘍抑制因子として同定され[1][2]、染色体上の10q23.3に位置している。PTENタンパク質の構造中にはホスファターゼドメインとC2ドメインが含まれることがX線構造解析により明らかにされており、ホスファターゼドメインはPTENの酵素活性中心部位であり、C2ドメインは生体膜のリン脂質との結合に重要な部位である。PTENタンパク質は広く全身の細胞に発現しているが、特に上皮系の細胞に発現が高い。

PPARγ（ピーピーエイアールガンマ、Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ, NR1C3）とは核内受容体スーパーファミリーに属するタンパク質であり、転写因子としても機能する。「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ガンマ）」と和訳されることもある。PPARはα、β/δ、γの3種類のサブタイプが存在し、その中でもPPARγにはPPARγ1とγ2、γ3の少なくとも3種類のアイソフォームが存在することが知られている。選択的スプライシングの産物であるこれらのアイソフォームはそれぞれ発現や分子構造が異なる。PPARγは主に脂肪組織に分布して脂肪細胞分化などに関与するほか、マクロファージや血管内皮細胞などにも発現が見られる。インスリン抵抗性改善薬の標的分子でもある。

グルタチオンペルオキシダーゼ
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B0%E3%83%AB%E3%82%BF%E3%83%81%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%9A%E3%83%AB%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%83%80%E3%83%BC%E3%82%BC

グルタチオンペルオキシダーゼ（glutathione peroxidase）は、主な生物学的役割が酸化的損傷からの有機体の保護であるペルオキシダーゼ活性を有する酵素ファミリーの一般名である。グルタチオンペルオキシダーゼの生化学的機能は、脂質ヒドロペルオキシドの対応するアルコールへの還元と遊離過酸化水素の水への還元である。

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三上杏平先生精油化学講座：アロマテラピーのための精油の化学入門（2018年11月3日・土）のお知らせ

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三上杏平先生精油化学講座：アロマテラピーのための精油の化学入門（2018年11月3日・土）のお知らせ

アロマテラピーのための精油の化学入門

講義内容

(1)有機化学物質の結合の基本(構造式の基本です）

➁元素周期表の読み取り方の利用法

(3)アロマテラピーのための精油の化学(官能基類別にみての解説説明）

  脂肪族,芳香族、精油の主成分のテルペン類

(4)簡単な異性体の説明


日時：2018年11月3日（土）　13時30分〜17時30分（13時10分より受付）

場所：フォーラム8 507号室　渋谷
https://www.forum-8.co.jp/access/

渋谷駅から徒歩5分
150-0043 東京都渋谷区道玄坂２丁目１０−７
電話： 03-3780-0008

定員：20名

受講料：10,000円（銀行振り込み）

三上杏平先生
ハーブ＆アロマアドバイザー、ナードジャパンアロマテラピー協会顧問（前会長）アロマセラピー界における精油化学研究の第一人物。精油の化学・機能性を解りやすく丁寧に教えてくれます。

初心者の方で官能基にはどんな種類があるのかを知るのに役に立つのは“カラーグラフで読む精油の機能と効用”の中に、カラーと化学物質の分類（官能基）、官能基からの分類（語尾を含めて）の項目があります。事前に読んでおくと役に立つと思います。

カラーグラフで読む精油の機能と効用―エッセンシャルオイルの作用と安全性を図解 三上 杏平 (著)
https://www.fragrance-j.co.jp/book/b202702.html

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尚、12月8日（土）に三上先生のキャリアオイル講座を企画しています。後日、詳細をお知らせします。

みなさまのご参加お待ちしております。