マウスにおける視床下部オレキシン神経細胞によって媒介されるリナロールの香り誘発鎮痛作用

Odour-induced analgesia mediated by hypothalamic orexin neurons in mice.

マウスにおける視床下部オレキシン神経細胞によって媒介される香り誘発鎮痛

analgesia 鎮痛

PUBMED より

Sci Rep. 2016 Nov 15;6:37129. doi: 10.1038/srep37129.

Tashiro S1,2, Yamaguchi R1,3, Ishikawa S1, Sakurai T4, Kajiya K3, Kanmura Y2, Kuwaki T1, Kashiwadani H1.

Author information

1Department of Physiology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University, 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima 890-8544, Japan.

鹿児島大学大学院、医歯学相互研究科、統合分子生理学

2Department of Anesthesiology, Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima University, 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima 890-8544, Japan.

鹿児島大学大学院、医歯学相互研究科、侵襲制御学

3epartment of Biochemical and Nutritional Chemistry, Faculty of Agriculture, Kagoshima University, 1-21-24 Korimoto, Kagoshima 890-0065, Japan.

鹿児島大学農学部食料生命科学科

4Department of Molecular Neuroscience and Integrative Physiology, Faculty of Medicine, Kanazawa University, 13-1 Takaramachi, Ishikawa 920-8640, Japan.

金沢大学医学部分子神経科学・統合生理学

Abstract

要旨

Various folk remedies employ certain odorous compounds with analgesic effects. In fact, linalool, a monoterpene alcohol found in lavender extracts, has been found to attenuate pain responses via subcutaneous, intraperitoneal, intrathecal, and oral administration.

様々な民間療法は鎮静作用を有する特定の香り化合物を使用する。実際、ラベンダー抽出物にみられるモノテルペンアルコールのリナロールは皮下、腹腔内、髄腔内および経投与を介して疼痛反応を減弱させることが判明した。

subcutaneous 皮下の
intraperitoneal　 腹腔内
intrathecal　髄腔内

However, the analgesic effects of odorous compounds mediated by olfaction have not been thoroughly examined. We performed behavioural pain tests under odourant vapour exposure in mice. Among six odourant molecules examined, linalool significantly increased the pain threshold and attenuated pain behaviours. Olfactory bulb or epithelium lesion removed these effects, indicating that olfactory sensory input triggered the effects.

しかしながら、嗅覚によって媒介される香り化合物の鎮痛作用は完全に調査されていなかった。私たちはマウスで香気暴露下での行動疼痛テストを行った。調査した6種類の匂い分子の中で、リナロールが有意に疼痛閾値を増加させて、疼痛行動を弱めた。嗅球または上皮の病変はこれらの作用を除去し、嗅覚入力が作用を引き起こしたことを示した。

Olfaction 嗅覚
pain threshold 疼痛閾値
Olfactory bulb　 嗅球
epithelial lesion 上皮病変

Furthermore, immunohistochemical analysis revealed that linalool activated hypothalamic orexin neurons, one of the key mediators for pain processing.Formalin tests in orexin neuron-ablated and orexin peptide-deficient mice showed orexinergic transmission was essential for linalool odour-induced analgesia. Together, these findings reveal central analgesic circuits triggered by olfactory input in the mammalian brain and support a potential therapeutic approach for treating pain with linalool odour stimulation.

さらに、免疫組織化学的分析は、リナロールが疼痛処理過程ために重要なメディエーターの一つ、視床下部オレキシン神経細胞を活性化した。オレキシン神経細胞切除マウスおよびオレキシンペプチド欠損マウスのホルマリン試験ではオレキシン作動性伝達がオレキシンリナロール香気誘発鎮痛にとって必要不可欠であったことを示した。一緒に、これらの研究結果は哺乳類の脳における入力によって誘発される中枢鎮痛回路を明らかにし、リナロール香気刺激で疼痛を治療するための潜在的治療アプローチを支援する。

immunohistochemical analysis  免疫組織化学的分析
hypothalamic orexin neurons　視床下部オレキシン神経細胞

pain processing　疼痛処理過程

用語

オレキシン
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%AA%E3%83%AC%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%83%B3

オレキシンとは、神経ペプチドの一種である。摂食中枢として知られる視床下部外側野限局するニューロンに局在し、またラットやマウスに脳室内投与すると摂食量が上昇すること、絶食によって発現が亢進することなどから、当初、摂食行動の制御因子の一つとして注目を浴びた。その後、オレキシンやその受容体の変異動物モデルの解析、および臨床的研究によりオレキシン産生ニューロンの変性・脱落がナルコレプシーの原因であることが明らかになり、この物質が覚醒の維持にも重要な役割を担っていることが明らかになった。さらに、各種遺伝子改変マウスの解析によるオレキシン産生ニューロンの入出力系の解明により、大脳辺縁系、摂食行動の制御系、覚醒制御システムとの相互の関係が明らかになった。オレキシン系は睡眠・覚醒調節機構の重要な要素であるだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、睡眠・覚醒や報酬系そして摂食行動を適切に制御する統合的な機能を担っている。


疼痛閾値
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E7%96%BC%E7%97%9B%E9%96%BE%E5%80%A4

疼痛閾値または痛みの閾値（英語：threshold of pain、またはpain threshold）とは、痛いと認識される刺激の最低強度の事である[1]。個人差や心理状態、体調、モルヒネなどの鎮痛効果をもった麻酔薬等によって、この閾値は変化する。 実験では、正常な中枢神経系、末梢神経系を持つ人の多くは類似した閾値を持つことが示されている[2]。 疲労や心配などのストレスがかかると、脳の痛みに対するフィルター処理が低下し痛みの閾値が下がり、痛みを感じやすくなる[3][4]。

オレキシンのことを調べていたらオレキシンが片頭痛に関係していることを知った。

片頭痛メカニズムにおけるオレキシン機能異常の役割　日本頭痛学会より
http://www.jhsnet.org/zutu_topics_50.html

【考察・結論】
本研究の最も重要な所見は、オレキシンの受容体OX1とOX2の両者を抑制することは、三叉神経系の神経原性血管拡張・三叉神経二次ニューロンの活動・CSD発生という片頭痛発生に非常に重要な現象を全て抑制したということにある。したがって、DORA-12は片頭痛発作予防薬として有望な薬剤と考えられる。片頭痛発作初期にオレキシン濃度上昇の報告があるため、オレキシン受容体の刺激も生じていると思われるが、どちらのタイプの受容体に作用するかで結果として起こる反応は変化するため、オレキシン機能の抑制は困難と考えられてきた。しかし、今回のDORA-12の効果を考えると、OX1とOX2の両者の同時抑制が片頭痛治療として正しい選択肢である可能性が高まったといえる。また、本研究の結果から、オレキシンの抗片頭痛作用の機序には末梢性と中枢性の両者の要素があると考えられる。なお、同様の機能を有する薬剤としてスボレキサント (suvorexant)が挙げられ、不眠症治療に応用されている。

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