ホップ化合物：抽出技術、化学成分分析、抗酸化、抗菌、および抗がん作用（要旨と精油成分）

ホップ化合物：抽出技術、化学成分分析、抗酸化、抗菌、および抗がん作用（要旨と精油成分）

Hop Compounds: Extraction Techniques, Chemical Analyses, Antioxidative, Antimicrobial, and Anticarcinogenic Effects

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/2/257/htm

Abstract

要旨

Hop plants comprise a variety of natural compounds greatly differing in their structure and properties. A wide range of methods have been developed for their isolation and chemical analysis, as well as for determining their antioxidative, antimicrobial, and antigenotoxic potentials.

ホップ植物は、その構造と特性が大きく異なるさまざまな天然化合物で構成されています。それらの単離および化学分析のために、ならびにそれらの抗酸化、抗菌、および抗遺伝毒性の可能性を決定するために、広範囲の方法が開発されてきた。

antigenotoxic 抗遺伝毒性

This contribution provides an overview of extraction and fractionation techniques of the most important hop compounds known for their health-promoting features. Although hops remain the principal ingredient for providing the taste, stability, and antimicrobial protection of beer, they have found applications in the pharmaceutical and other food industries as well.

この寄稿は、健康増進機能で知られている最も重要なホップ化合物の抽出および留分技術の概要を提供します。ホップは、ビールの味、安定性、抗菌保護を提供するための主要な成分であり続けていますが、製薬業界やその他の食品業界でも応用されています。

This review focuses on numerous health-promoting effects of hops raging from antioxidative, sedative, and anti-inflammatory potentials, over anticarcinogenic features to estrogenic activity. Therefore, hops should be exploited for the prevention and even healing of several prevalent diseases like cardiovascular disorders and various cancer types.

このレビューは、抗酸化、鎮静、および抗炎症の可能性から、抗発癌性の特徴からエストロゲン活性に至るまで、ホップの多くの健康促進効果に焦点を当てています。したがって、ホップは、心血管障害やさまざまな種類の癌など、いくつかの一般的な病気の予防や治癒にさえ活用する必要があります。

New ideas for future studies on hops are finally presented: computational investigations of chemical reactivities of hop compounds, nanoencapsulation, and synergistic effects leading to a higher bioavailability of biologically active substances as well as the application of waste hop biomass from breweries for the production of high-added-value products in accordance with the biorefinery concept.

ホップに関する将来の研究のための新しいアイデアが最終的に提示されます：ホップ化合物の化学的反応性、ナノカプセル化、および生物学的活性物質のより高いバイオアベイラビリティにつながる相乗効果の計算による解析、ならびに醸造所からの廃ホップバイオマスの高生産への応用-バイオリファイナリーのコンセプトに従った付加価値製品。

computational investigations　計算による解析
chemical reactivities　化学反応性　
nanoencapsulation　ナノカプセル化
synergistic effects　相互作用
Biorefineries：バイオリファイナリー

Keywords: hops; extraction; antioxidative effects; antimicrobial effects; anticarcinogenic effects

キーワード：ホップ、抽出、抗酸化、抗菌作用、抗発がん作用

Hop Essential Oils

ホップ精油

Essential oils, as is already evident from the name, represent the essence of the plant, meaning its distinctive aroma. Hop aroma has always intrigued the mankind and it represents the significant portion of beer aroma. It is actually the quest for a better beer aroma that evidently brought so many hop varieties [4,57]. Even though this subject has been in the center of scientific and brewer’s attention for centuries, the whole list of substances contributing to the hop aroma and consequentially to beer taste is still not completed.

エッセンシャルオイルは、その名前からすでに明らかなように、植物のエッセンスを表しており、独特の香りを意味します。ホップの香りは常に人類の興味をそそり、ビールの香りのかなりの部分を占めています。実際、これほど多くのホップの品種をもたらしたのは、より良いビールの香りの探求です[4,57]。この主題は何世紀にもわたって科学的および醸造者の注目の的となっていますが、ホップの香りとその結果としてビールの味に寄与する物質の全リストはまだ完成していません。

Following the bitter fraction, hop essential oil compounds are also secreted from lupulin glands of female plants [82]. According to the basic molecular structure hop, essential oils consist of three fractions. In the first hydrocarbon fraction, one can find monoterpenes, sesquiterpenes, and aliphatic hydrocarbons. The second fraction contains oxygenated compounds like terpene and sesquiterpene alcohols. In spite of the fact that many believe that the last fraction of sulfur-containing compounds does not contain important biologically-active molecules, this may not be entirely true. Compounds from the sulfur fraction moreover proved to be important contributors to the hop and beer aroma and prevent its spoiling [34,134].

苦味留分に続いて、ホップのエッセンシャルオイル化合物も雌植物のルプリン腺から分泌されます[82]。ホップ基本的な分子構造によると、エッセンシャルオイルは3つの留分で構成されています。最初の炭化水素留分には、モノテルペン、セスキテルペン、および脂肪族炭化水素が含まれています。2番目の留分には、テルペンやセスキテルペンアルコールなどの酸素化合物が含まれています。硫黄含有化合物の最後の部分には重要な生物学的に活性な分子が含まれていないと多くの人が信じているという事実にもかかわらず、これは完全に真実ではないかもしれません。さらに、硫黄留分からの化合物は、ホップとビールの香りに重要な誘因で、その腐敗を防ぐことが証明されました[34,134]。

Fraction：留分（蒸留によって抽出される）
aliphatic hydrocarbons　脂肪族炭化水素

Clustering analysis of essential oils from 25 different hop varieties has shown that the highest amounts, accounting for 47.1 to 89.3% of the oils, represent β-myrcene, α-humulene, β-caryophyllene, caryophyllene oxide, and humulene epoxide II [135].
This is almost completely consistent with the study of Ligor and coworkers [22] study who listed the most important components of hop aroma as myrcene, α-humulene, β-caryophyllene, and β-farnesene. A newer study where comparative aroma extract dilution analysis was performed on the special flavor hop varieties Huell Melon and Polaris determined myrcene, (3R)-linalool, and 2- and 3-methyl butanoic acid as important variety-independent hop odorants and found (1R,4S)-Calamenene—a new odor-active compound in hops [57].

25の異なるホップ品種からのエッセンシャルオイルのクラスター分析は、オイルの47.1％から89.3％を占める最も高い量は、β-ミルセン、α-フムレン、β-カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、およびフムレンエポキシドIIを表すことを示しました[135]。これは、ホップの最も重要な香り成分としてミルセン、α-フムレン、β-カリオフィレン、およびβ-ファルネセンを挙げたLigorらの研究[22]とほぼ完全に一致しています。特別フレーバーホップ品種であるHuellMelonとPolarisに関して比較アロマ抽出物希釈分析法(AEDA)を行った新研究では、ミルセン、（3R）-リナロール、2-および3-メチルブタン酸が品種に依存しない重要なホップの匂い物質であることを決定し、ホップの新しい匂い活性化合物[57]・（1R 、4S）-カラメネンを発見した。

Considering the division into three fractions, the majority of the hydrocarbon fraction is made up of monoterpenes α- and β-pinene, myrcene, and limonene as well as sesquiterpenes α humulene, β-farnesene (not in all hop varieties), β-caryophyllene, α- and β-selinene, and γ-muurolene [8,82]. During the ripening, processing, and storage oxidation processes occur and yield the oxygenated fraction containing linalool, geraniol, caryophyllene oxide, 2-methyl-3-butene-2-ol, and farnesol forms [8,82].

3つの留分への分割を考慮すると、炭化水素留分の大部分は、モノテルペンα-およびβ-ピネン、ミルセン、およびリモネン、ならびにセスキテルペンのαフムレン、β-ファルネセン（すべてのホップ品種ではない）、β-カリオフィレンで構成されています。成熟、処理、および貯蔵中に酸化プロセスが発生し、リナロール、ゲラニオール、カリオフィレンオキシド、2-メチル-3-ブテン-2-オール、およびファルネソールの形態を含む酸素化留分が生成されます[8,82]

Clustering analysis クラスター分析
aroma extract dilution analysis：アロマ抽出物希釈分析法(AEDA)
humulene epoxide II　フムレンエポキシドII（ビールにホップの香りを与えている）
3-methyl butanoic acid 　3-メチルブタン酸
(1R,4S)-Calamenene　カラメネン
hydrocarbon fraction　炭化水素留分

However, the content of a specific substance in essential oils not only depends on the cultivation conditions, storage, and processing, but the extraction and analytical process importantly impact it as well [22,71].

ただし、エッセンシャルオイルに含まれる特定の物質の含有量は、栽培条件、保管、処理に依存するだけでなく、抽出および分析プロセスも重要な影響を及ぼします[22,71]。

An important (hop) essential oil component monoterpene myrcene has two sides. According to the International Agency for Research on Cancer (IARC), myrcene, contained in certain popular beverages, is regarded as a potential human carcinogen; however, it is clearly stated that this fact still needs to be further evaluated [136].On the other hand, both myrcene and linalool significantly inhibited the genotoxicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4-5-b]pyridine and only myrcene, even though less efficiently, inhibited the toxicity of 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]-quinoline [137]. β-myrcene has also shown to be a potent dose-dependent TNF-α inhibitor, stronger than α-pinene and d-limonene, through the phosphorylation of the inhibitor of κB kinase and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene expression [138]. Moreover, β-myrcene also inhibited invasion of MDA-MB-231 cells (breast cancer cells) induced by TNF-α [138]. More studies argue in favor of positive health effects of myrcene than of its carcinogenicity, therefore, we cannot exclude it from the list of potential anticancer agents.

重要な（ホップ）エッセンシャルオイル成分であるモノテルペンミルセンには2つの側面があります。国際がん研究機関（IARC）によると、特定の人気のある飲料に含まれるミルセンは、潜在的ヒト発がん性物質と見なされています。しかし、この事実はさらに評価する必要があると明確に述べられています[136]。一方、ミルセンとリナロールの両方は、ヘテロサイクリックアミンの遺伝毒性を有意に抑制し、ミルセンのみが、効率は劣りますが、ヘテロサイクリックアミンを抑制しました。 β-ミルセンは、κBキナーゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9（MMP-9）遺伝子発現の阻害剤のリン酸化を通じて、α-ピネンおよびd-リモネンよりも強力な用量依存性腫瘍壊死因子α（TNF-α）阻害剤でもあることが示されています[ 138]。さらに、β-ミルセンは、TNF-αによって誘導されるMDA-MB-231細胞株（乳がん細胞）の浸潤も抑制しました[138]。より多くの研究が、発がん性よりもミルセンの健康へのプラスの影響を支持していると主張しているため、潜在的抗がん剤のリストからミルセンを除外することはできません。

International Agency for Research on Cancer》国際癌(がん)研究機関
carcinogenicity発がん性物質
genotoxicity 遺伝毒性
2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4-5-b]pyridine　ヘテロサイクリックアミン
焼け焦.げ中に存在する遺伝毒性発がん物質
TNF-α inhibitor　 TNFα阻害薬
TNFα（Tumor Necrosis Factor‐α：腫瘍壊死因子α）
NF-κB（NF カッパ B）：免疫反応において中心的役割を果たす転写因子
phosphorylation リン酸化
matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)
マトリックスメタロプロテイナーゼ9 (MMP-9)：腫瘍血管新生および腫瘍増に関係

Myrcene, extracted together with other essential oil compounds from used hops, exhibited the highest repellency towards insect Rhyzopertha dominica (RD50 = 0.27 A mu M cm−2), whereas for yet another insect degrading stored foods Sitophilus granarius, limonene was the most effective repellent [139]. Therefore, not only fresh hops but even left-over hops from breweries can be effective at least as an insect repellent, protecting stored foods [139].

使用済みホップから他のエッセンシャルオイル化合物と一緒に抽出されたミルセンは、昆虫コナナガシンクイムシ（RD50 = 0.27 A mu M cm-2）に対して最も高い忌避性を示しましたが、さらに別の貯蔵食品分解昆虫グラナリアコクゾウムシでは、リモネンが最も効果的な忌避剤でした[139]。したがって、新鮮なホップだけでなく、醸造所からの残りのホップでさえ、少なくとも防虫剤として効果的であり、貯蔵食品を保護することができます[139]

Rhyzopertha dominica コナナガシンクイムシ（お米につく虫）
Sitophilus granaries　グラナリアコクゾウムシ（コムギやオオムギ等の貯蔵穀物に寄生する害虫である）

The major contributor to the hop aroma from the essential oil fraction is presumably the monoterpene β-pinene found also in rosemary, parsley, dill, rose and other essential oils [107]. It was shown that both α-pinene and β-pinene generated a substantial synergistic effect with the Paclitaxel drug for treating non-small cell lung carcinoma [140].

エッセンシャルオイル留分からのホップの香りの主な因子は、おそらくローズマリー、パセリ、ディル、ローズ、その他のエッセンシャルオイルにも含まれるモノテルペンβ-ピネンです[107]。 α-ピネンとβ-ピネンの両方は、非小細胞肺癌を治療するためのパクリタキセル薬と実質的相乗効果を生み出すことが示されました[140]。

Paclitaxel：パクリタキセル（がん化学療法において用いられる有糸分裂阻害剤）
non-small cell lung carcinoma　非小細胞肺がん

Among sesquiterpenes found in hop essential oils (and other essential oils from clove, piper, and hemp), β caryophyllene seems to be the most important regarding biological effects. Its spiciness, partially coming from the antagonistic action towards the cannabinoid receptor (CB), is actually more representative of piper and clove aroma than hop [107]. Several in vitro studies have shown that β caryophyllene and its oxide possess significant anticancer activities, affecting growth and proliferation of various cancer cells [141]. Especially β-caryophyllene oxide proved to alter several key pathways of cancer development, such as MAPK, PI3K/AKT/mTOR/S6K1 and STAT3 pathways [141].

ホップエッセンシャルオイル（およびクローブ、ぺッパー、ヘンプからの他のエッセンシャルオイル）に含まれるセスキテルペンの中で、βカリオフィレンが生物学的効果に関し最も重要であるようです。その辛さ風味は、部分的にカンナビノイド受容体（CB）に対する拮抗作用に由来し、実際にはホップよりもペッパーとクローブの香りを表しています[107]。いくつかのイン・ビトロ（試験管内で）研究は、βカリオフィレンとその酸化物が重要な抗癌作用を有し、さまざまな癌細胞の成長および増殖に影響を与えることを示しています[141] 特にβ-カリオフィレンオキシドは、MAP キナーゼ（MAPK）、PI3K / AKT / mTOR / S6K1、STAT3経路などの癌発生のいくつかの重要な経路を変化させることが証明されました[141]。

MAPK（Mitogen-activated Protein Kinase） MAP キナーゼ（分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ）は、代謝、増殖、分裂、運動、アポトーシスなど、細胞のさまざまな機能に関与するセリン／トレオニン・キナーゼ（Ser/Thr kinase）です

As β-caryophyllene activates only CB2 and not CB1, it carries a potential as a novel natural analgesic drug. Additionally, both compounds enhance the efficacy of standard drugs by augmenting their concentrations inside tumorigenic cells [141]. All in all, these compounds represent the future of cancer treatment with natural substances. In the oxygenated fraction, one can also find 2-methyl-3-butene-2-ol, whose concentration increases during the storage of hops [8]. This compound is believed to be the most responsible for the calming effect of hop essential oils [8].

β-カリオフィレンはカンナビノイド受容体CB1ではなくCB2のみを活性化するため、新規の天然鎮痛薬としての可能性を秘めています。さらに、両方の化合物は、腫瘍形成細胞内の濃度を増加させることにより、標準的な薬物の有効性を高めます[141]。全体として、これらの化合物は、天然物質による癌治療の未来を表しています。酸素化留分には、ホップの貯蔵中に濃度が上昇する2-メチル-3-ブテン-2-オール（プレノール）も含まれています[8]。この化合物は、ホップエッセンシャルオイルの鎮静効果に最も関与していると考えられています[8]。

β caryophyllene　：β-カリオフィレン
biological effects　生物学的効果
2-methyl-3-butene-2-ol　：2-メチル-3-ブテン-2-オール　別名：プレノール(Prenol)

Humulene (α-caryophyllene) found in mixtures together with β-caryophyllene represents an important sesquiterpene substance providing the distinctive hoppy aroma to the beer and exhibiting some mild corticosteroid effects. Humulene gets epoxidized during the brewing process, however, it is the hydrolyzed form that provides its taste, not the epoxidized [107].

β-カリオフィレンと混合してみられるフムレン（α-カリオフィレン）は、ビールに独特なホップの香りを提供し、いくつかの穏やかな副腎皮質ホルモン（ステロイド）効果を示す重要なセキステルペン物質を表しています。フムレンは醸造家庭でエキシポ化されますが、その味を提供するのに加水分解された形態であり、エポキシ化されたものではありません[141]。

Corticosteroid　副腎皮質ホルモン（ステロイド）

用語
フムレンエポキシドIIについて調べていたらフムレンからビールの醸造の過程で生成される。

フムレン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%95%E3%83%A0%E3%83%AC%E3%83%B3

フムレン(Humulene)は、天然に存在する単環式セスキテルペンである。α-フムレンまたはα-カリオフィレン(α-caryophyllene)とも呼ばれる。

ホップ(Humulus lupulus)の精油から発見されたため、この名前が付けられた[2]。β-カリオフィレンの異性体であり、この2つの化合物は、天然ではしばしば混合物として見られる。テンダイウヤク(Lindera aggregata)にも含まれ、またベトナムコリアンダー(Persicaria odorata)のスパイス風味、ホップやアサの香りを与えている。

ホップ(Humulus lupulus)

天然[編集]

フムレンは、ホップの毬花で作られる精油の成分の1つである。フムレンの濃度は、植物の品種によって異なる。フムレンやビールの醸造過程におけるその反応生成物は、多くのビールにホップの香りを与えている。ノーブルホップは、フムレンを高濃度で含む品種であるが、その他の苦いホップの品種は、フムレンをあまり含まない[6][信頼性要検証]。ビールの醸造の過程では、多数のフムレンのエポキシドが生成される。GC/MSや官能パネルによる分析によって、フムレンエポキシドIIの加水分解物は、特にビールにホップの香りを与えていることが明らかとなった[7][8]。

生理効果
フムレンは抗炎症作用を持つことが知られており、炎症性疾患の治療に効果がある可能性がある。デキサメタゾンと同様の効果を持ち、ヒスタミン注射による浮腫の形成を抑える働きが知られている。フムレンはまた、カラギーナンを注射したラットにおいて、TNFαやIL-1βの発生を阻害する重要な効果を持つ[9]。

デキサメタゾン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%87%E3%82%AD%E3%82%B5%E3%83%A1%E3%82%BF%E3%82%BE%E3%83%B3

デキサメタゾン（英: Dexamethasone）は、ステロイド系抗炎症薬 (SAID) の一つである。炎症の原因に関係なく炎症反応・免疫反応を強力に抑制する[1]。急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの際に使用される。

生活文化・エネルギー◆　　焼き魚中の発がん性物質を評価
http://www.jsac.or.jp/tenbou/TT50/3P2-03.html

肉や魚を焼いてできた焦げの部分には，ヘテロサイクリックアミンと呼ばれる強力な変異原物質ができている。この物質は，遺伝子に傷を付けて突然変異を起こすことから，発がん性を有するといわれている。本研究では，ヘテロサイクリックアミンを選択的かつ高感度に分析する方法を開発し，これを用いて焼魚，焼鳥，焼肉などに含まれるヘテロサイクリックアミンを測定した。その結果は，日本人のヘテロサイクリックアミン摂取量を推定し，食習慣と発がんリスクの関係を評価するための指標となることが期待される。
TNF-α inhibitor　 TNFα阻害薬
TNFα（Tumor Necrosis Factor‐α：腫瘍壊死因子α）

カンナビノイド受容体について
日本臨床カンナビノイド学会
http://cannabis.kenkyuukai.jp/special/index.asp?id=19136

作用機序
　体内には、地球上で生きていくために本来備わっている身体調節機能＝ECS（エンド・カンナビノイド・システム）があります。ECSは、食欲、痛み、免疫調整、感情制御、運動機能、発達と老化、神経保護、認知と記憶などの機能をもち、細胞同士のコミュニケーション活動を支えています。
　ECSは、1990年代に発見された“アナンダミド”と“2-AG”と呼ばれる内因性カンナビノイドとそれらと結合する神経細胞上に多いカンナビノイド受容体“CB1”、免疫細胞上に多いカンナビノイド受容体“CB2”などで構成され、全身に分布しています。
　最近の研究では、ECSは、外部からの強いストレスを受けたり、加齢に伴う老化によって、ECSの働きが弱り、いわゆる「カンナビノイド欠乏症」になると、様々疾患になることが明らかになってきました。

2-メチル-3-ブテン-2-オールを調べていた時にみつけました。
プレノール
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AC%E3%83%8E%E3%83%BC%E3%83%AB

プレノール(Prenol)は、天然に精製するアルコールである。IUPAC名は、3-メチル-2-ブテン-1-オールという。最も単純なテルペンの1つで、無色透明の精油であり、水には適度に溶け、ほとんどの有機溶媒と任意の割合で混ざる。果物のような香りを持ち、香水に使われることもある。

天然には、柑橘類、クランベリー、コケモモ、スグリ、ブドウ、ラズベリー、ブラックベリー、トマト、精白パン、ホップ油、コーヒー、キイチゴ、クラウドベリー、パッションフルーツ等に含まれる[1]。また、ドイツのBASFや日本のクラレによって、医薬品や香料の中間体として工業生産されている。2001年の世界全体での生産量は6,000トンから13,000トンであった[1]。

コルチコステロイドを調べていたときに見つけた記事

大阪大学大学院医学系研究科
呼吸器・免疫内科学
http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu09-3.html

免疫疾患の解説

ステロイドについて
副腎皮質ホルモン（ステロイド）は、全身性エリテマトーデス (SLE)、多発筋炎/皮膚筋炎 (PM/DM)、混合性結合組織病 (MCTD)など多くの免疫疾患の治療の柱と位置づけられています。吸入薬としての使用は、喘息の基本的治療であり、発作の頻度、重症度を減らし喘息の治療管理が容易になりました。副腎皮質ホルモンは、免疫アレルギー内科領域のみならず、臨床の各科においても重要な薬のひとつとなっています。
副腎皮質ホルモンの構造、生物学的活性の発見に関して1950年ノーベル生理学医学賞がEdward Calvin Kendall (Mayo Clinic, USA)、Tadeus Reichstein (Basel Univ., Switzerland)、Philip Showalter Hench (Mayo Clinic, USA)に授与されています。KendallとReichsteinが米国と欧州にて、競うように副腎皮質ホルモンの精製、構造決定を行いました。Kendallと同じMayo Clinicで働くリウマチ医であったHenchが、関節リウマチの患者さんに投与したところ、劇的な症状改善を示したことにより、副腎皮質ホルモンの持つ強い抗炎症作用が明らかとなりました。

その後、副腎皮質ホルモンは抗炎症作用のみならず多彩な副作用を持つことが明らかとなりました。疾患の重篤度と、治療目標を考えて投与量を決定し、副作用をモニターすると同時に、副作用対策の薬を併用しながら、副腎皮質ホルモンの抗炎症作用を治療に利用します。必要最小限の使用を心がけ、患者さんにも「作用と副作用」を説明し、理解して頂くことが大切と思います。

ステロイドの薬理作用の機序
ステロイドは、細胞膜を通過後、細胞質のグルココルチコイドレセプター（GR: glucocorticoid receptor、ほぼすべての細胞に存在する）に結合する。ステロイドの結合したGRは、核内へ移行し、標的遺伝子の発現を転写因子レベルで調節すると考えられている。転写因子NF-κBやAP-1などと相互作用することが報告されている。この結果として、炎症に関与するサイトカインなどが負に制御され、免疫抑制作用が発揮される。

お勧め精油
ホップ5ml・精油
https://phytoaroma.ocnk.net/product/274

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか？もしそうなら、どの細胞で調節しますか？

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing
https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）とミトコンドリアの健康：ライフスタイルと老化の影響

Does SARS-CoV-2 modulate mitochondrial function, either indirectly or directly, and if so, in what cells?

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか？もしそうなら、どの細胞で調節しますか？

The above suggests that there is a close link between mitochondrial dysfunction and immunosenesence, which could lead to an increased chance of an imbalanced immune response to SARS-CoV-2.This could take the form of both an inability to clear it, but also an exaggerated pro-inflammatory response and a “cytokine storm”. However there could also be another factor, and that is that the virus is modulating mitochondrial function to help it replicate.

上記は、ミトコンドリア機能障害と免疫老化との間に密接な関係があり、SARS-CoV-2に対する不均衡な免疫応答を高めることになることの可能性を示唆しています。これは、それをクリアできないことだけでなく、過剰な炎症誘発性反応と「サイトカインストーム」の両方の形をとることがあります。しかし、別の要因もある可能性があります。それは、ウイルスがミトコンドリア機能を調節して複製を助けることです。

One clue to this possibility is that many viruses do appear to manipulate bioenergetics towards aerobic glycolysis (the “Warburg effect”); this is a highly energy-dependent process to help generate substrates to build new virus particles [47]. Aerobic glycolysis does require healthy mitochondria, and is a normal process in multiple cell types, including immune cells [48]. Perhaps tellingly, data suggest that successful clonal expansion of vaccine-elicited T-cells is heavily depending on mitochondrial function [49]. What this suggests is that any cell forced to produce new viruses, if its mitochondria are not functioning optimally, could rapidly become energy deficient and be more likely to die, and depending on its type and location, could either enhance inflammation and/or compromise the immune response.

この可能性の1つの手がかりは、多くのウイルスが好気性解糖に向けて生体エネルギーを操作しているように見えることです（「ワールブルク効果」）。これは、新しいウイルス粒子を構築するための基質を生成するのに役立つ、エネルギー依存性の高いプロセスです[47]。好気性解糖は健康なミトコンドリアを必要とし、免疫細胞を含む複数の細胞タイプでは正常なプロセスです[48]おそらく言うまでもなく、データは、ワクチンによって誘発されたT細胞のクローン増殖の成功はミトコンドリア機能に大きく依存していることを示唆しています[49]。これが示唆するのは、ミトコンドリアが最適に機能していない場合、新しいウイルスを生成することを余儀なくされた細胞は、急速にエネルギー不足になり、死ぬ可能性が高くなり、その種類と場所に応じて、炎症を増強したり、免疫応答を損なったりする可能性が高いです。

Bioenergetics　生体エネルギー
aerobic glycolysis 好気性解糖
substrates　基質
virus particles　ウイルス粒子

What are the SARS-CoV-2 receptors and where are they found?

SARS-CoV-2受容体とは何ですか？どこにありますか？

The direct impact of the virus will depend on which cells it infects. To date, most evidence points towards ACE2 being the primary receptor for this virus. Early data suggested ACE2 is predominantly expressed in pulmonary alveolar type 2 progenitor (AT2) and respiratory epithelial cells, but is also expressed in myocardial, illium and oesophagus, as well as some kidney cells – with little expression in immune cells [50]. Elevated ACE2 expression has also been found in the olfactory neuroepithelium, potentially explaining the anosmia that some patients have suffered [51]. More recent data has suggested that ACE2 may be primarily expressed in bronchial transient secretory cells [52].

ウイルスの直接的な影響は、感染する細胞によって異なります。今日まで、ほとんどの証拠は、ACE2（アンジオテンシン変換酵素II）がこのウイルスの主要な受容体であることを示しています。初期のデータによると、アンジオテンシン変換酵素II（ACE2）は主に肺胞2型前駆細胞（AT2）と呼吸器上皮細胞で発現しますが、心筋、イリウム（腸骨）、食道、一部の腎臓細胞でも発現し、免疫細胞ではほとんど発現しません[50]。 ACE2発現の上昇は嗅上皮でも見られ、一部の患者が苦しんでいる無嗅覚症を説明している可能性があります[51]。より最近のデータは、ACE2が主に気管支の一過性分泌細胞で発現される可能性があることを示唆しています[52]。

Perhaps of relevance to the increased risk associated with obesity is that high ACE2 expression has been found in both visceral and subcutaneous adipose tissue; this is important as adipose tissue in obesity is well known to secrete higher levels of angiotensin 2, an inflammatory component of the renin-angiotensin aldosterone system (RAAS), which is key in driving many of the pathological complications associated with this condition [53]. Critically, obesity also seems to be associated with increased expression of ACE2 in the lung, and enhanced inflammatory markers and dysregulated lipogenesis; viruses are well known to hijack lipid metabolism as part of their life cycle [54].

おそらく、肥満に関連するリスクの増加との関連性は、内臓脂肪組織と皮下脂肪組織の両方で高いACE2発現が見られることです。肥満の脂肪組織は、レニン-アンジオテンシンアルドステロン系（RAAS）の炎症性成分であるアンジオテンシン2を高レベルで分泌することがよく知られているため、これは重要です。重要なことに、肥満はまた、肺におけるACE2の発現の増加、および炎症マーカーの増強と脂質生成の調節不全に関連しているようです。ウイルスは、ライフサイクルの一部として脂質代謝を乗っ取ることがよく知られています[54]。

Progenitor　前駆細胞
ACE2（Angiotensin-converting enzyme 2、アンジオテンシン変換酵素II）
bronchial transient secretory cells 気管支の一過性分泌細胞
visceral adipose 内臓脂肪
subcutaneous adipose 皮下脂肪
angiotensin 2　アンジオテンシン2
renin-angiotensin aldosterone system (RAAS),レニン-アンジオテンシン系
lipogenesis　 脂質生成
alveolar type 2： II型肺胞上皮

Although ACE2 is not highly expressed in immune cells, it is possible that other proteins expressed on immune cells could be acting as SARS-CoV-2 receptors, such as CD26 (also known as dipeptidyl peptidase 4, DPP4) or CD147 (also called basigin). CD147 can be activated by cyclophilins, which are inhibited by cyclosporine A. Critically, the expression of these potential receptors changes with age, as well as with co-morbid conditions, such as obesity and hypertension [33]. Thus both CD147 and cyclophilin A have been suggested as potential targets for treating the virus. For example, cyclosporine is very effective against corona viruses; however, its immunosuppressive actions would limit its usefulness [55].

ACE2は免疫細胞では高度に発現されていませんが、免疫細胞で発現される他のタンパク質が、CD26（ジペプチジルペプチダーゼ4、DPP4としても知られる）やCD147（バシギンとも呼ばれる）などのSARS-CoV-2受容体として作用している可能性があります。 CD147は、シクロスポリンAによって阻害されるシクロフィリンによって活性化されます。重要なことに、これらの潜在的な受容体の発現は、年齢や肥満や高血圧などの併存疾患によって変化します[33]。したがって、CD147とシクロフィリンAの両方がウイルスを治療するための潜在的な標的として提案されています。たとえば、シクロスポリンはコロナウイルスに対して非常に効果的です。しかし、その免疫抑制作用はその有用性を制限するでしょう[55]。

CD147 and ACE2 expression is often increased in lung disease, resulting in excessive activation of the RAAS and enhancing damage, which could, in part, explain the origins of the cytokine storm. It has been suggested that melatonin, a potent natural anti-oxidant, could suppress the CD147 inflammatory pathway and help in treating COVID-19 patients [56]. In silico binding studies do seem to support the possibility that the virus does indeed use CD147 as a receptor, and could, potentially, explain why lymphopenia is associated with severity of COVID-19 and a loss of T-cell subsets [57].

CD147とACE2の発現は肺疾患でしばしば増加し、RAASの過剰な活性化と損傷の増強をもたらします。これは、サイトカインストームの原因を部分的に説明する可能性があります。強力な天然抗酸化剤であるメラトニンがCD147炎症経路を抑制し、COVID-19患者の治療に役立つ可能性があることが示唆されています[56]。コンピューター上仮想結合研究では」、ウイルスが実際にCD147を受容体として使用する可能性を支持しているようであり、リンパ球減少症がCOVID-19の重症度とT細胞サブセットの喪失に関連している理由を説明できる可能性があります[57]。

CD147／cluster of differentiation 147　：分化抗原群147
CD147はEMMPRINとしても知られ癌を進行・悪化させるタンパク質である
EMMPRIN：細胞外マトリックスメタロプロテアーゼ誘導物質
Dipeptidyl Peptidase 4 :ジペプチジルペプチダーゼ4
cyclophilin シクロフィリン

Data is indicating that this virus may also bind to neuropilin-1 (Nrp-1); this protein is expressed on many cells, including those in the central nervous and immune systems, and is also a receptor for vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) [34, 35, 58]. Apart from suggesting it can thus potentially infect the central nervous system (CNS), it also appears that SARS-CoV-2 can induce analgesia – which could aid in increased disease transmission in asymptomatic individuals [59]. Nrp-1 is also a focus for immunotherapy treatments in oncology, as it is expressed on subsets of regulatory T-cells [60]. There is also data indicating it is expressed in the cardiovascular system; if its expression is reduced, it results in cardiac mitochondrial dysfunction as it controls the master mitochondrial regulator, peroxisomal proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC1α), as well as peroxisomal proliferating activating receptor γ (PPARγ) [61].

データは、このウイルスがニューロピリン-1（Nrp-1）にも結合する可能性があることを示しています。このタンパク質は、中枢神経系や免疫系を含む多くの細胞で発現し、血管内皮増殖因子A（VEGF-A）の受容体でもあります[34、35、58]。したがって、中枢神経系（CNS）に感染する可能性があることを示唆するほかに、SARS-CoV-2は鎮痛を誘発する可能性があり、無症候性の個人の病気の伝播を増加させる可能性があります[59]。 Nrp-1は、制御性T細胞のサブセットで発現するため、腫瘍学における免疫療法治療の焦点でもあります[60]。それが心血管系で発現していることを示すデータもあります。その発現が低下すると、マスターミトコンドリアレギュレーター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α（PGC1α）、およびペルオキシソーム増殖活性化受容体γ（PPARγ）を制御するため、心臓ミトコンドリア機能障害を引き起こします[61]。

vascular endothelial growth factor A (VEGF-A)：血管内皮細胞増殖因子(VEGF-A)
analgesia 鎮痛
disease transmission　感染症伝播,
asymptomatic individuals　無症状者

This data does suggest that the virus not only modulates essential components of the RAAS affecting inflammatory balance via ACE2, but if it is also modulating the T-cell response directly, for instance, via CD147, or the TCR, or even, Nrp-1.

このデータは、ウイルスがACE2を介して炎症バランスに影響を与えるRAASの必須成分を調節するだけでなく、たとえばCD147、TCR、さらにはNrp-1を介してT細胞応答を直接調節していることを示唆しています。

用語
アンジオテンシン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%B8%E3%82%AA%E3%83%86%E3%83%B3%E3%82%B7%E3%83%B3

アンジオテンシン（英語: Angiotensin）とは、ポリペプチドの1種で、血圧上昇（昇圧）作用を持つ生理活性物質である。

アンジオテンシンの原料となるアンジオテンシノーゲン（ドイツ語: Angiotensinogen）は肝臓や肥大化した脂肪細胞から産生・分泌される[3]。このアンジオテンシノーゲンは、腎臓の傍糸球体細胞から分泌されるタンパク質分解酵素であるレニンの作用によって、アミノ酸10残基から成るアンジオテンシンI が作り出される。その後、これがアンジオテンシン変換酵素（ACE）、キマーゼ、カテプシンGの働きによってC末端の2残基が切り離され、アンジオテンシンII に変換される。また、アンジオテンシンIIはACE2により、血管拡張作用と抗増殖作用を有するヘプタペプチドであるアンジオテンシン-(1-7)へと変換される[4]。

レニン-アンジオテンシン系
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E3%83%AC%E3%83%8B%E3%83%B3%2D%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%AE%E3%82%AA%E3%83%86%E3%83%B3%E3%82%B7%E3%83%B3%E7%B3%BB

腎臓の潅流圧の低下、交感神経の興奮、血液中Na濃度の低下により腎臓の傍糸球体装置からレニンが分泌される。プロテアーゼであるレニンは血中のアンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオテンシンI（AI）を遊離する。AIは血管内皮細胞膜にあるアンジオテンシン変換酵素(ACE)によりアンジオテンシンII(AII)に変換される。AIIは強力な血管収縮作用、副腎からのアルドステロンの生成・分泌促進作用を介して血圧を上昇させる。血液循環量の増加、血圧上昇によりレニンの分泌は抑制され、この系の働きが低下する。このようにレニン-アンジオテンシン系は血液量の保持と、血圧上昇作用により血液の循環調節機構を形成している。AIIには昇圧作用のほかに心血管再構築促進作用がある。アンジオテンシン受容体にはAT1、AT2のサブタイプが知られており、AIIの作用の大部分はAT1受容体を介している。AIIの生成を抑制するアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）やアンジオテンシン受容体拮抗薬が高血圧治療薬として用いられている。(2005.12.15 掲載） （2009.8.12 改訂）

ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4）
https://numon.pdbj.org/mom/202?lang=ja

ホルモンはその時々に応じて必要な体の機能を調整しているので、ホルモンによる信号は環境変化に応じて注意深く制御しておく必要がある。CD26とも呼ばれるジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4、dipeptidyl peptidase 4、PDBエントリー1nu8）がこの制御を担っている。膜結合タンパク質で、同じサブユニットが2つ集まり2量体となって働く。体中の細胞表面でみられ、他のさまざまなタンパク質と相互作用して、細胞信号伝達や炎症などの過程において重要な役割を果たしている。またインクレチン（incretin）などいくつかのホルモンの末端から2つのアミノ酸を除去して不活性化する。DPP4は非常にたくさんあるので、インクレチンが体内を循環するのは不活性化される前の数分間だけである。このため、腸にあるインクレチンをつくる細胞と膵臓(すいぞう)にあってインスリンやグルカゴンをつくる細胞との間で密なやりとりを行うことができる。

in silico スクリーニング
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%BB%E3%82%B7%E3%83%AA%E3%82%B3%E3%83%BB%E3%82%B9%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%83%B3%E3%82%B0

in silicoは，「コンピュータ（シリコンチップ）の中で」の意味である．in vivo（生体内で）や，in vitro（試験管内で）に対応して作られた用語である．in silicoスクリーニングとは，新規薬物の候補化合物の構造などの情報とそれに対応する薬理レセプター，副作用の情報，あるいは代謝酵素やトランスポーターなどの情報をデータベース化して，あらかじめコンピュータに入力しておくことで，コンピュータ上で仮想実験を行い，薬理効果や薬物動態などを予測して，薬物として優れた性質を持つ化合物を選択すること．膨大な数の化合物から，より短い時間と少ないコストで，優れた性質を持つ候補化合物に絞り込むことができるという利点を持つ．［FYI用語解説(ファルマシアVol.38,No.2)より転載）

CD分類
https://ja.wikipedia.org/wiki/CD%E5%88%86%E9%A1%9E

CD分類（シーディーぶんるい）とは、ヒト白血球を主としたさまざまな細胞表面に存在する分子（表面抗原）に結合するモノクローナル抗体の国際分類。

CDとは、cluster of differentiation の頭文字で、訳すと「分化抗原群」であり、白血球分化に関わる抗原分子に対するモノクローナル抗体をクラスタ解析（群解析）で分類したことから名付けられた[1]。白血球やその他の細胞は、細胞表面に糖タンパクなどでできたさまざまな分子を発現しており、この分子の違いを見分けることで細かい細胞の違いを識別することができる。

これらの分子は、モノクローナル抗体が結合する抗原として識別することができ、表面抗原あるいは表面マーカーと呼ばれる。しかし、異なったモノクローナル抗体が同じ表面抗原に結合することがあるため、混乱が生じることがある。そこで、同じ表面抗原を認識する抗体群を、同じ番号（と記号）で国際的に統一して分類したものがこのCD分類である。CD分類でつけられた番号（と記号）をCD番号とよぶ。CD分類は本来はモノクローナル抗体の分類であるが、モノクローナル抗体が認識する表面抗原の名称にも用いられる（CD抗原またはCD分子）。これらCD抗原には細胞の機能や分化に関わる分子が含まれる。

CD147とは?
https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/human-cd147-elisa-kit-pgi.asp?entry_id=35067

CD147は、Basigin（BSG）またはEMMPRINとも呼ばれる、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通糖タンパク質です。多数の生理学的および病理学的現象において重要な働きをします。CD147は、生殖、神経機能、炎症および腫瘍浸潤に関与します。CD147は、広範囲に分布し、網膜色素上皮、新生児血液脳関門、腫瘍細胞、活性化T細胞で特に高レベルで発現します。CD147は、隣接する線維芽細胞を刺激して、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP：）を産生させます。CD147は、種々の癌における浸潤と予後予測の客観的かつ有効なマーカーと考えられおり、研究が進められています。膜結合型のCD147に加えて、可溶性CD147（sCD147）が報告されています。可溶性CD147（sCD147）産生は、微小胞による分泌またはタンパク質分解による開裂という2つの異なる機構によって媒介されることが示されています。体液中の可溶性CD147（sCD147）の存在は、全身性硬化症、肝細胞癌、強直性脊椎炎、冠動脈疾患等のいくつかの疾患と関連することが報告されています。

題目：ニューロピリン１はSARS-CoV-2の侵入因子である
Title: Neuropilin-1 is an entry factor for SARS-CoV-2
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/graduate/pdf/90bcc1a1f19d152c0ff3e3281fa0afc5276d1115.pdf

SARS-CoV-2はCOVID19の原因ウイルスであるがなぜ呼吸器以外の臓器にたやすく感染するか詳細は不明である。私たちはウイルスの感染力を増幅させる宿主因子としてneuropilin-1(NRP-1)を見出した。NRP-1は鼻腔上皮細胞の表面などに多く発現している受容体タンパク質でC-end rule (CendR) motifと呼ばれる塩基性配列（フューリンプロテアーゼ認識配列）[R/K-X-X-R/K]と直に結合することが知られている。CendRを有するリガンドと結合するとNRP-1はシグナリングによるリガンドの取り込み、血管・細胞等の透過性を上昇させることなどがガン研究の一環として明らかにされている。更にSARS-CoV-2と仕組みは異なるものの、NRP-1はHCMV, EBV- HTLV-1等の複数ウイルスの受容体としても注目されている。私たちは今回、NRP-1がSARS-CoV-2 S1のフューリン切断後の配列と直に結合することを生化学およびX線構造解析を用いて証明し、更にはNRP-1の存在がウイルスの細胞取り込み、感染、そして感染の拡大に寄与しており、受容体ACE2のブースター的な役割を持った「第２の受容体」として重要であることを見出した。同時期に別発表されたドイツ・フィンランドの研究ではNRP-1がCendRリガンドの嗅覚神経節および中枢神経系への伝達に重要であることを示しており、SARS-CoV-2ウイルスが心臓や神経系の症状を起こすことの一因と考えられる。またNRP-1は抗ウイルス薬の標的として将来のパンデミック対策に重要な可能性があることを示した。題目：ニューロピリン１はSARS-CoV-2の侵入因子である
Title: Neuropilin-1 is an entry factor for SARS-CoV-2

SARS-CoV-2はCOVID19の原因ウイルスであるがなぜ呼吸器以外の臓器にたやすく感染するか詳細は不明である。私たちはウイルスの感染力を増幅させる宿主因子としてneuropilin-1(NRP-1)を見出した。NRP-1は鼻腔上皮細胞の表面などに多く発現している受容体タンパク質でC-end rule (CendR) motifと呼ばれる塩基性配列（フューリンプロテアーゼ認識配列）[R/K-X-X-R/K]と直に結合することが知られている。CendRを有するリガンドと結合するとNRP-1はシグナリングによるリガンドの取り込み、血管・細胞等の透過性を上昇させることなどがガン研究の一環として明らかにされている。更にSARS-CoV-2と仕組みは異なるものの、NRP-1はHCMV, EBV- HTLV-1等の複数ウイルスの受容体としても注目されている。私たちは今回、NRP-1がSARS-CoV-2 S1のフューリン切断後の配列と直に結合することを生化学およびX線構造解析を用いて証明し、更にはNRP-1の存在がウイルスの細胞取り込み、感染、そして感染の拡大に寄与しており、受容体ACE2のブースター的な役割を持った「第２の受容体」として重要であることを見出した。同時期に別発表されたドイツ・フィンランドの研究ではNRP-1がCendRリガンドの嗅覚神経節および中枢神経系への伝達に重要であることを示しており、SARS-CoV-2ウイルスが心臓や神経系の症状を起こすことの一因と考えられる。またNRP-1は抗ウイルス薬の標的として将来のパンデミック対策に重要な可能性があることを示した。昨年11月に出版されたばかりの本研究について紹介したい。
https://www.youtube.com/watch?v=BGKER0Efb5s
講師： 山内 洋平（ブリストル大学・生命科学学部、名古屋大学理学部・生命理学科）
Lecturer : Yohei Yamauchi (University of Bristol, Faculty of Life Sciences)

インフラメージング(前炎症状態)と免疫老化におけるミトコンドリア機能

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing
https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）とミトコンドリアの健康：ライフスタイルと老化の影響

Mitochondrial function in inflammaging and immunosenescence

インフラメージング(前炎症状態)と免疫老化におけるミトコンドリア機能

Circulating extracellular vesicles (EVs) derived from immune cells seem to have emerged as a means of studying immunosenescence. In particular, they show an age-related decline in mitochondrial function – which could be related to dysfunctional mitophagy [36]. In fact, mice engineered to have dysfunctional T- cell mitochondria display accelerated senescence and “inflammaging”, highlighting the point that T-cells can determine organismal fitness and lifespan [37]. This does support data indicating the importance of a healthy T-cell response in defending against the virus [38, 39].

免疫細胞由来の循環細胞外小胞(EV)は、免疫老化を研究する手段として浮上したようです。特に、それらは老化に伴ミトコンドリア機能低下を示し、マイトファジーの機能不全に関連する可能性があります。[36]. T-細胞ミトコンドリアが機能不全になるように開発されたマウスは老化と「インフラメージング」を促進して、T細胞が生体の適応度および寿命を決定できる点を強調しています。[37]。これは、ウイルス防御における健全なT細胞応答の重要性を示すデータを支持しています [38, 39].

extracellular vesicles (EVs) 細胞外小胞(EVs)
mitophagy マイトファジー

The underlying aetiology for “inflammaging” has long thought to be associated with mitochondrial dysfunction as suggested by Nick Lane in 2003 in his “double agent” theory [5], and is now receiving renewed interest, for instance, in how decreasing mitochondrial function can reduce T-cell function and enhance immune senescence, as mitochondria are pivotal in metabolic reprogramming towards the Warburg effect [40]. Indeed, as mitochondrial dysfunction can lead to “inflammaging”, the observed increase in older people of mitokines could be an attempt by the system to restore homeostasis as many are anti-inflammatory. Unfortunately, for many, this response doesn’t fully compensate [41]. This is why “exogenous” factors, such as physical activity or calorie restriction seem to be required to optimise function; these were normal factors during evolution, but are not in our modern sedentary and obesogenic environment.

「インフラメージング」の基礎となる病因論は、2003年にニック・レーンが「ダブルエイジェント」理論[5]で示唆したようにミトコンドリア機能障害に関連していると長い間考えられ、例えば、ミトコンドリアはワールブルク効果（好気的解糖）に向けた代謝の再プログラミングにおいて極めて重要であるため、ミトコンドリア機能低下がT細胞機能を低下させ、免疫老化を促進する方法など、現在、新たな関心を集めています[40]。実際、ミトコンドリア機能障害は「炎症」につながる可能性があり、観察された高齢者のミトカインの増加は、多くが抗炎症性であるために恒常性を回復するためのシステムによる試みである可能性があります。残念ながら、多くの人にとって、この応答は完全に報いられていないです[41]。これは身体活動またはカロリー制限などのミトコンドリア機能を最適化する。

Mitokines　：ミトカイン(ミトコンドリアのストレスと機能障害に反応して生成されるミトコンドリアのサイトカインです)

One aspect of ageing is a failure to remove damaged components, for instance, dysfunctional mitochondria via mitophagy, which could lead to immune dysfunction [42]. It has been suggested that imbalances in mitochondrial mass could be responsible for ageing-related T-cell subset dysfunction [43], which would suggest a failure of mitophagy. Indeed, activation of mitophagy/autophagy is thought to be a pivotal mechanism in slowing ageing and inhibiting inflammation during calorie restriction (CR) [44]: CR/intermittent fasting has been suggested as a defence against the SARS-CoV-2 as it is anti-inflammatory [45]. In contrast, a modern sedentary lifestyle is also contributing to “inflammaging”, which acts as a common mechanism linking sarcopenia, obesity, cardiomyopathy and dysbiosis, with over-activation of nod-like receptor pyrin family domain containing 3 (NLRP3) inflammasomes and mitochondrial dysfunction playing key roles [46]. Overall, this all seems to support a close link between immunosenescence, inflammaging and failing mitochondrial function.

老化の1つの側面は損傷したミトコンドリア成分除去の失敗であり、例えば、マイトファジーを介したミトコンドリア機能障害、これは免疫機能障害につながる可能性があります[42]。ミトコンドリアの質量の不均衡が老化に関連したT細胞サブセット・分画の機能不全が原因である可能性が示唆されており[43]、これはマイトファジーの失敗を示唆している実際、マイトファジー/オートファジーの活性化は、カロリー制限（CR）中の老化を遅らせ、炎症を抑制する上で極めて重要なメカニズムであると考えられています[44]：カロリー制限CR /断続的断食は、SARS-CoV-2に対する防御として提案されています。対照的に、現代の座りがちなライフスタイルは、サルコペニア（加齢性筋肉減弱症）、肥満、腸内菌共生バランス失調を結び付ける共通のメカニズムとして機能する「インフライメージング」にも寄与しており、NLR受容体ファミリーパイリン領域含有3タンパク質(NLRP3)インフラマソームの過剰活性化およびミトコンドリア機能障害が重要な役割を果たす。全体として、これはすべて、免疫老化、インフライメージングとミトコンドリア機能障害との間に密接なつながりを支持しているようです。

t-cell subset ：T細胞スブセット・分画
autophagy　オートファジー（自食作用）
sarcopenia,：サルコペニア、（加齢性）筋肉減弱症、
cardiomyopathy心筋症
dysbiosis腸内菌共生バランス失調、ディスバイオシス
NLR family, pyrin domain-containing 3 protein NLRファミリーパイリン領域含有3タンパク質　
Inflammasomes インフラマソーム

用語

不良ミトコンドリアを分解する”マイトファジー” の制御因子を発見！ – CRISPRによる順遺伝学スクリーニグで迫る
https://academist-cf.com/journal/?p=12356

不良ミトコンドリアを分解する「マイトファジー」

細胞内のエネルギー産生をつかさどる細胞内小器官「ミトコンドリア」は、呼吸鎖と呼ばれるタンパク複合体によりアデノシン2リン酸（ADP）をリン酸化することで、エネルギー源であるアデノシン3リン酸（ATP）を産生します。このATPはアデニンヌクレオチド交換輸送体（ANT）によりミトコンドリアから細胞質へ運搬され、利用されます。また、ミトコンドリアは、酸化ストレスやカルシウム調節、細胞死の制御、糖・脂肪酸・アミノ酸の各種代謝にも関連しており、細胞の恒常性維持にとても重要であるといえます。

そのため、細胞は機能不全を起こした不良ミトコンドリアをオートファジー（自食作用）で分解する機能を有しています。この機能は、「マイトファジー」と呼ばれています。マイトファジーがうまく機能しないとミトコンドリアの機能も低下します。遺伝性パーキンソン病などの神経変性疾患では、マイトファジーの遺伝子異常が見られます。また、心不全や糖尿病をはじめとする疾患は、マイトファジー不全によるミトコンドリア機能の低下が関係していると考えられています。

異なるT細胞サブセットの分化因子およびエフェクターサイトカインを迅速に同定します。
https://www.abcam.co.jp/research-areas/review-cytokines-for-th-tfc-and-treg-cell-research

T 細胞（T cell）は、骨髄の造血幹細胞（Hematopoietic stem cell）に由来し、何段階かの分化のステップを経て、キラー T 細胞（Killer T cell または Cytotoxic T cell; CTL）、ヘルパー T 細胞（Helper T cell または Th）、制御性 T 細胞（Regulatory T cell または Treg）といった、機能的に異なるサブタイプとなります。T 細胞の分化の誘導および機能の発現の中心となる物質、サイトカイン（cytokine）の分泌は分化ステージおよびサブタイプごとに特徴的で、その解析は炎症や自己免疫などの免疫学の研究にとって極めて重要です。

インフラマソームとは
https://www.kyoto-u.ac.jp/static/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131104_1.htm

自然免疫は下等生物から高等生物まで保存された生体防御機構であり、多数のパターン認識受容体が自然免疫応答の中心的役割を担っています。NLRP3やAIM2、NLRC4などのパターン認識受容体は、特定の刺激因子（アゴニスト）を認識すると構造変化を起こしてASCやカスパーゼ-1などのタンパク質と介合し、インフラマソームと呼ばれるタンパク複合体を形成します（図1）。インフラマソームではタンパク分解酵素の一種であるカスパーゼ-1が活性化され、活性型カスパーゼ-1がインターロイキン-1などの炎症性サイトカインの成熟化・分泌を誘導することで炎症が起こります。

自然免疫と自己炎症性疾患におけるNLRファミリーの役割
http://dimb.w3.kanazawa-u.ac.jp/sousetsuf/sousetsu11.htm

金沢大学がん研究所

はじめに

獲得免疫系は顎を持つ脊椎動物にのみ存在し、遺伝子再構成によって作り出され、108オーダーの多様性を持ちうる抗原受容体を用いて、動物個体が経験した病原体の持つ抗原を詳細かつ特異的に識別して排除する。これに対し、自然免疫系は植物を含む多くの多細胞生物に広く存在し、多くても102オーダーと思われる限られた種類のパターン認識受容体が特定のグループの病原体に共通で特徴的な分子構造（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）を認識し、病原体の排除に働く。

本稿では、NLRファミリーの構造、自然免疫系における役割、自己炎症性疾患とのかかわりなどについて概説する。

おわりに

ここまで紹介してきたように、パターン認識受容体として重要な役割を果たしているNLRの突然変異が種々の自己炎症性疾患の原因、素因となっていることが明らかになってきた。このことは、自然免疫系がこの疾患に重要な役割を果たしていることを示唆する。自己免疫疾患は獲得免疫系が自己を攻撃する疾患であるのに対し、自己炎症性疾患は自然免疫系が自己を攻撃する疾患と言えるかも知れない。

T 細胞イムノフェノタイピング
https://www.abcam.co.jp/primary-antibodies/t-cells-basic-immunophenotyping

T 細胞は細胞性免疫において中心的な役割を果たすため、その研究はがんをはじめとした多くの免疫関連疾患の機序を解明するのに役立ちます。

T 細胞（T cell）は、免疫細胞であるリンパ球（Lymphocyte）の一種で、ウイルスなどの病原体に感染した細胞やがん細胞を認識し除去する、細胞性免疫（Cell-mediated immunity）において中心的な役割を果たします。T 細胞は骨髄の造血幹細胞（Hematopoietic stem cell）に由来し、胸腺（Thymus）に運ばれ、そこで成熟します。そしてその成熟の過程で、自己を構成する成分を認識するクローンは排除され、非自己の成分を認識するクローンのみが生き残ります。

なぜ T 細胞の研究が重要なのでしょうか？

T 細胞の役割は非常に大きいため、その機能の欠陥・障害は、生体に深刻なダメージを与えます。例えば T 細胞の機能の完全な喪失は、致死的になり得ます。それゆえ、T 細胞の機能とメカニズム－どのように免疫応答を認識し、免疫を活性化（あるいは抑制）しているか－を研究することは、非常に重要です。

T 細胞は、その数の減少や活性の低下といった部分的障害であっても、重篤な結果をもたらすことがあります。例えば、胸腺の発達が十分でない遺伝性疾患 DiGeorge 症候群の患者は、感染に対して対応ができず、再発性の感染の危険に常にさらされています。

原因が T 細胞にある免疫不全の極端な例としては、重症複合免疫不全症（Severe Combined Immunodeficiency; SCID）が挙げられます。これは T 細胞などの白血球の分化および増殖に影響を及ぼす遺伝子の突然変異から生じます。

T 細胞が関与する疾患としては、自己免疫疾患（Autoimmune disease）もよく知られています。これは T 細胞が自己と非自己をうまく識別できず、T 細胞が自身の細胞に対して攻撃することによって起こります。自己免疫疾患には、慢性関節リウマチ（Rheumatoid arthritis）や全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus; SLE）などの全身性疾患と、クローン病（Crohn’s disease）やグルテン不耐症としても知られるセリアック病（Coeliac disease）などの器官特異的疾患があります。

血液に関連する重篤な疾患にリンパ球性白血病（Lymphocyte leukemia）があります。リンパ球性白血病にはさまざまなタイプがありますが、そのうちのいくつかは未熟または成熟 T 細胞に由来する T 細胞腫です。これらの白血病は赤血球および血小板の産生を抑制し、貧血や血液凝固不全を引き起こし、感染防御に悪影響を与えます。T 細胞腫は、HTLV-1（Human T-cell lymphotropic virus 1）の感染が原因となる T 細胞非ホジキンリンパ腫（T-cell non-Hodgkin lymphoma）のように、ウイルス誘発性のものもあります。

がん細胞は自己にとっていわば異物であるため、本来 T 細胞を中心とした細胞性免疫によって攻撃され、排除されるべきものです。しかしながらがん細胞は、免疫細胞による認識や応答を逃れるための複数のメカニズムを備え、その攻撃を回避しています。近年、このようながん細胞の回避メカニズムを打ち破り、免疫系の力でがんと戦う治療法や薬剤が開発されています。がん免疫療法（Cancer immunotherapy）と呼ばれるこのような方法には、いくつかの種類があります。一つのアプローチは CAR T 細胞療法と呼ばれるもので、患者から採取した T 細胞を遺伝子改変した後に体内に戻すという方法です。遺伝子改変された T 細胞は、がん細胞上の抗原を特異的に認識するキメラ抗原受容体（Chimeric antigen receptor; CAR）を発現しています。この CAR T 細胞はがん細胞上の抗原を認識し、その細胞を攻撃するようになります。この療法は臨床試験において有望な結果を示しています。もう一つのアプローチはがん細胞が免疫反応から逃れるために利用する、免疫チェックポイント（Immune checkpoint）に着目して開発された薬剤で、がん細胞が利用する PD-1 と呼ばれる分子に特異的に反応するモノクローナル抗体医薬が、既に実用化（市販）されています。

Warburg効果
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/2339.html

Warburg効果（好気的解糖）．Warburg効果とは，50年以上前にOtto Warburgが観察した現象で，がん細胞は有酸素下でもミトコンドリアの酸化的リン酸化よりも，解糖系でATPを産生する現象である．グルコースは解糖系で代謝された後にミトコンドリアに入ることなく，乳酸に変換される．解糖系は酸化的リン酸化と比較して，ATP産生速度は速いが効率がきわめて悪い．その結果，がん細胞は大量のグルコースを消費することになる．