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April 09, 2021

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか?もしそうなら、どの細胞で調節しますか?

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing
https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とミトコンドリアの健康:ライフスタイルと老化の影響

Does SARS-CoV-2 modulate mitochondrial function, either indirectly or directly, and if so, in what cells?

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか?もしそうなら、どの細胞で調節しますか?

The above suggests that there is a close link between mitochondrial dysfunction and immunosenesence, which could lead to an increased chance of an imbalanced immune response to SARS-CoV-2.This could take the form of both an inability to clear it, but also an exaggerated pro-inflammatory response and a “cytokine storm”. However there could also be another factor, and that is that the virus is modulating mitochondrial function to help it replicate.

上記は、ミトコンドリア機能障害と免疫老化との間に密接な関係があり、SARS-CoV-2に対する不均衡な免疫応答を高めることになることの可能性を示唆しています。これは、それをクリアできないことだけでなく、過剰な炎症誘発性反応と「サイトカインストーム」の両方の形をとることがあります。しかし、別の要因もある可能性があります。それは、ウイルスがミトコンドリア機能を調節して複製を助けることです。

One clue to this possibility is that many viruses do appear to manipulate bioenergetics towards aerobic glycolysis (the “Warburg effect”); this is a highly energy-dependent process to help generate substrates to build new virus particles [47]. Aerobic glycolysis does require healthy mitochondria, and is a normal process in multiple cell types, including immune cells [48]. Perhaps tellingly, data suggest that successful clonal expansion of vaccine-elicited T-cells is heavily depending on mitochondrial function [49]. What this suggests is that any cell forced to produce new viruses, if its mitochondria are not functioning optimally, could rapidly become energy deficient and be more likely to die, and depending on its type and location, could either enhance inflammation and/or compromise the immune response.

この可能性の1つの手がかりは、多くのウイルスが好気性解糖に向けて生体エネルギーを操作しているように見えることです(「ワールブルク効果」)。これは、新しいウイルス粒子を構築するための基質を生成するのに役立つ、エネルギー依存性の高いプロセスです[47]。好気性解糖は健康なミトコンドリアを必要とし、免疫細胞を含む複数の細胞タイプでは正常なプロセスです[48]おそらく言うまでもなく、データは、ワクチンによって誘発されたT細胞のクローン増殖の成功はミトコンドリア機能に大きく依存していることを示唆しています[49]。これが示唆するのは、ミトコンドリアが最適に機能していない場合、新しいウイルスを生成することを余儀なくされた細胞は、急速にエネルギー不足になり、死ぬ可能性が高くなり、その種類と場所に応じて、炎症を増強したり、免疫応答を損なったりする可能性が高いです。

Bioenergetics 生体エネルギー
aerobic glycolysis 好気性解糖
substrates 基質
virus particles ウイルス粒子

What are the SARS-CoV-2 receptors and where are they found?

SARS-CoV-2受容体とは何ですか?どこにありますか?

The direct impact of the virus will depend on which cells it infects. To date, most evidence points towards ACE2 being the primary receptor for this virus. Early data suggested ACE2 is predominantly expressed in pulmonary alveolar type 2 progenitor (AT2) and respiratory epithelial cells, but is also expressed in myocardial, illium and oesophagus, as well as some kidney cells – with little expression in immune cells [50]. Elevated ACE2 expression has also been found in the olfactory neuroepithelium, potentially explaining the anosmia that some patients have suffered [51]. More recent data has suggested that ACE2 may be primarily expressed in bronchial transient secretory cells [52].

ウイルスの直接的な影響は、感染する細胞によって異なります。今日まで、ほとんどの証拠は、ACE2(アンジオテンシン変換酵素II)がこのウイルスの主要な受容体であることを示しています。初期のデータによると、アンジオテンシン変換酵素II(ACE2)は主に肺胞2型前駆細胞(AT2)と呼吸器上皮細胞で発現しますが、心筋、イリウム(腸骨)、食道、一部の腎臓細胞でも発現し、免疫細胞ではほとんど発現しません[50]。 ACE2発現の上昇は嗅上皮でも見られ、一部の患者が苦しんでいる無嗅覚症を説明している可能性があります[51]。より最近のデータは、ACE2が主に気管支の一過性分泌細胞で発現される可能性があることを示唆しています[52]。

Perhaps of relevance to the increased risk associated with obesity is that high ACE2 expression has been found in both visceral and subcutaneous adipose tissue; this is important as adipose tissue in obesity is well known to secrete higher levels of angiotensin 2, an inflammatory component of the renin-angiotensin aldosterone system (RAAS), which is key in driving many of the pathological complications associated with this condition [53]. Critically, obesity also seems to be associated with increased expression of ACE2 in the lung, and enhanced inflammatory markers and dysregulated lipogenesis; viruses are well known to hijack lipid metabolism as part of their life cycle [54].

おそらく、肥満に関連するリスクの増加との関連性は、内臓脂肪組織と皮下脂肪組織の両方で高いACE2発現が見られることです。肥満の脂肪組織は、レニン-アンジオテンシンアルドステロン系(RAAS)の炎症性成分であるアンジオテンシン2を高レベルで分泌することがよく知られているため、これは重要です。重要なことに、肥満はまた、肺におけるACE2の発現の増加、および炎症マーカーの増強と脂質生成の調節不全に関連しているようです。ウイルスは、ライフサイクルの一部として脂質代謝を乗っ取ることがよく知られています[54]。

Progenitor 前駆細胞
ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2、アンジオテンシン変換酵素II)
bronchial transient secretory cells 気管支の一過性分泌細胞
visceral adipose 内臓脂肪
subcutaneous adipose 皮下脂肪
angiotensin 2 アンジオテンシン2
renin-angiotensin aldosterone system (RAAS),レニン-アンジオテンシン系
lipogenesis  脂質生成
alveolar type 2: II型肺胞上皮

Although ACE2 is not highly expressed in immune cells, it is possible that other proteins expressed on immune cells could be acting as SARS-CoV-2 receptors, such as CD26 (also known as dipeptidyl peptidase 4, DPP4) or CD147 (also called basigin). CD147 can be activated by cyclophilins, which are inhibited by cyclosporine A. Critically, the expression of these potential receptors changes with age, as well as with co-morbid conditions, such as obesity and hypertension [33]. Thus both CD147 and cyclophilin A have been suggested as potential targets for treating the virus. For example, cyclosporine is very effective against corona viruses; however, its immunosuppressive actions would limit its usefulness [55].

ACE2は免疫細胞では高度に発現されていませんが、免疫細胞で発現される他のタンパク質が、CD26(ジペプチジルペプチダーゼ4、DPP4としても知られる)やCD147(バシギンとも呼ばれる)などのSARS-CoV-2受容体として作用している可能性があります。 CD147は、シクロスポリンAによって阻害されるシクロフィリンによって活性化されます。重要なことに、これらの潜在的な受容体の発現は、年齢や肥満や高血圧などの併存疾患によって変化します[33]。したがって、CD147とシクロフィリンAの両方がウイルスを治療するための潜在的な標的として提案されています。たとえば、シクロスポリンはコロナウイルスに対して非常に効果的です。しかし、その免疫抑制作用はその有用性を制限するでしょう[55]。

CD147 and ACE2 expression is often increased in lung disease, resulting in excessive activation of the RAAS and enhancing damage, which could, in part, explain the origins of the cytokine storm. It has been suggested that melatonin, a potent natural anti-oxidant, could suppress the CD147 inflammatory pathway and help in treating COVID-19 patients [56]. In silico binding studies do seem to support the possibility that the virus does indeed use CD147 as a receptor, and could, potentially, explain why lymphopenia is associated with severity of COVID-19 and a loss of T-cell subsets [57].

CD147とACE2の発現は肺疾患でしばしば増加し、RAASの過剰な活性化と損傷の増強をもたらします。これは、サイトカインストームの原因を部分的に説明する可能性があります。強力な天然抗酸化剤であるメラトニンがCD147炎症経路を抑制し、COVID-19患者の治療に役立つ可能性があることが示唆されています[56]。コンピューター上仮想結合研究では」、ウイルスが実際にCD147を受容体として使用する可能性を支持しているようであり、リンパ球減少症がCOVID-19の重症度とT細胞サブセットの喪失に関連している理由を説明できる可能性があります[57]。

CD147/cluster of differentiation 147 :分化抗原群147
CD147はEMMPRINとしても知られ癌を進行・悪化させるタンパク質である
EMMPRIN:細胞外マトリックスメタロプロテアーゼ誘導物質
Dipeptidyl Peptidase 4 :ジペプチジルペプチダーゼ4
cyclophilin シクロフィリン

Data is indicating that this virus may also bind to neuropilin-1 (Nrp-1); this protein is expressed on many cells, including those in the central nervous and immune systems, and is also a receptor for vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) [34, 35, 58]. Apart from suggesting it can thus potentially infect the central nervous system (CNS), it also appears that SARS-CoV-2 can induce analgesia – which could aid in increased disease transmission in asymptomatic individuals [59]. Nrp-1 is also a focus for immunotherapy treatments in oncology, as it is expressed on subsets of regulatory T-cells [60]. There is also data indicating it is expressed in the cardiovascular system; if its expression is reduced, it results in cardiac mitochondrial dysfunction as it controls the master mitochondrial regulator, peroxisomal proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC1α), as well as peroxisomal proliferating activating receptor γ (PPARγ) [61].

データは、このウイルスがニューロピリン-1(Nrp-1)にも結合する可能性があることを示しています。このタンパク質は、中枢神経系や免疫系を含む多くの細胞で発現し、血管内皮増殖因子A(VEGF-A)の受容体でもあります[34、35、58]。したがって、中枢神経系(CNS)に感染する可能性があることを示唆するほかに、SARS-CoV-2は鎮痛を誘発する可能性があり、無症候性の個人の病気の伝播を増加させる可能性があります[59]。 Nrp-1は、制御性T細胞のサブセットで発現するため、腫瘍学における免疫療法治療の焦点でもあります[60]。それが心血管系で発現していることを示すデータもあります。その発現が低下すると、マスターミトコンドリアレギュレーター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α(PGC1α)、およびペルオキシソーム増殖活性化受容体γ(PPARγ)を制御するため、心臓ミトコンドリア機能障害を引き起こします[61]。

vascular endothelial growth factor A (VEGF-A):血管内皮細胞増殖因子(VEGF-A)
analgesia 鎮痛
disease transmission 感染症伝播,
asymptomatic individuals 無症状者

This data does suggest that the virus not only modulates essential components of the RAAS affecting inflammatory balance via ACE2, but if it is also modulating the T-cell response directly, for instance, via CD147, or the TCR, or even, Nrp-1.

このデータは、ウイルスがACE2を介して炎症バランスに影響を与えるRAASの必須成分を調節するだけでなく、たとえばCD147、TCR、さらにはNrp-1を介してT細胞応答を直接調節していることを示唆しています。

用語
アンジオテンシン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%B8%E3%82%AA%E3%83%86%E3%83%B3%E3%82%B7%E3%83%B3

アンジオテンシン(英語: Angiotensin)とは、ポリペプチドの1種で、血圧上昇(昇圧)作用を持つ生理活性物質である。

アンジオテンシンの原料となるアンジオテンシノーゲン(ドイツ語: Angiotensinogen)は肝臓や肥大化した脂肪細胞から産生・分泌される[3]。このアンジオテンシノーゲンは、腎臓の傍糸球体細胞から分泌されるタンパク質分解酵素であるレニンの作用によって、アミノ酸10残基から成るアンジオテンシンI が作り出される。その後、これがアンジオテンシン変換酵素(ACE)、キマーゼ、カテプシンGの働きによってC末端の2残基が切り離され、アンジオテンシンII に変換される。また、アンジオテンシンIIはACE2により、血管拡張作用と抗増殖作用を有するヘプタペプチドであるアンジオテンシン-(1-7)へと変換される[4]。

レニン-アンジオテンシン系
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E3%83%AC%E3%83%8B%E3%83%B3%2D%E3%82%A2%E3%83%B3%E3%82%AE%E3%82%AA%E3%83%86%E3%83%B3%E3%82%B7%E3%83%B3%E7%B3%BB

腎臓の潅流圧の低下、交感神経の興奮、血液中Na濃度の低下により腎臓の傍糸球体装置からレニンが分泌される。プロテアーゼであるレニンは血中のアンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオテンシンI(AI)を遊離する。AIは血管内皮細胞膜にあるアンジオテンシン変換酵素(ACE)によりアンジオテンシンII(AII)に変換される。AIIは強力な血管収縮作用、副腎からのアルドステロンの生成・分泌促進作用を介して血圧を上昇させる。血液循環量の増加、血圧上昇によりレニンの分泌は抑制され、この系の働きが低下する。このようにレニン-アンジオテンシン系は血液量の保持と、血圧上昇作用により血液の循環調節機構を形成している。AIIには昇圧作用のほかに心血管再構築促進作用がある。アンジオテンシン受容体にはAT1、AT2のサブタイプが知られており、AIIの作用の大部分はAT1受容体を介している。AIIの生成を抑制するアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE阻害薬)やアンジオテンシン受容体拮抗薬が高血圧治療薬として用いられている。(2005.12.15 掲載) (2009.8.12 改訂)

ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)
https://numon.pdbj.org/mom/202?lang=ja

ホルモンはその時々に応じて必要な体の機能を調整しているので、ホルモンによる信号は環境変化に応じて注意深く制御しておく必要がある。CD26とも呼ばれるジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4、dipeptidyl peptidase 4、PDBエントリー1nu8)がこの制御を担っている。膜結合タンパク質で、同じサブユニットが2つ集まり2量体となって働く。体中の細胞表面でみられ、他のさまざまなタンパク質と相互作用して、細胞信号伝達や炎症などの過程において重要な役割を果たしている。またインクレチン(incretin)などいくつかのホルモンの末端から2つのアミノ酸を除去して不活性化する。DPP4は非常にたくさんあるので、インクレチンが体内を循環するのは不活性化される前の数分間だけである。このため、腸にあるインクレチンをつくる細胞と膵臓(すいぞう)にあってインスリンやグルカゴンをつくる細胞との間で密なやりとりを行うことができる。

in silico スクリーニング
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%83%BB%E3%82%B7%E3%83%AA%E3%82%B3%E3%83%BB%E3%82%B9%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%8B%E3%83%B3%E3%82%B0

in silicoは,「コンピュータ(シリコンチップ)の中で」の意味である.in vivo(生体内で)や,in vitro(試験管内で)に対応して作られた用語である.in silicoスクリーニングとは,新規薬物の候補化合物の構造などの情報とそれに対応する薬理レセプター,副作用の情報,あるいは代謝酵素やトランスポーターなどの情報をデータベース化して,あらかじめコンピュータに入力しておくことで,コンピュータ上で仮想実験を行い,薬理効果や薬物動態などを予測して,薬物として優れた性質を持つ化合物を選択すること.膨大な数の化合物から,より短い時間と少ないコストで,優れた性質を持つ候補化合物に絞り込むことができるという利点を持つ.[FYI用語解説(ファルマシアVol.38,No.2)より転載)

CD分類
https://ja.wikipedia.org/wiki/CD%E5%88%86%E9%A1%9E

CD分類(シーディーぶんるい)とは、ヒト白血球を主としたさまざまな細胞表面に存在する分子(表面抗原)に結合するモノクローナル抗体の国際分類。

CDとは、cluster of differentiation の頭文字で、訳すと「分化抗原群」であり、白血球分化に関わる抗原分子に対するモノクローナル抗体をクラスタ解析(群解析)で分類したことから名付けられた[1]。白血球やその他の細胞は、細胞表面に糖タンパクなどでできたさまざまな分子を発現しており、この分子の違いを見分けることで細かい細胞の違いを識別することができる。

これらの分子は、モノクローナル抗体が結合する抗原として識別することができ、表面抗原あるいは表面マーカーと呼ばれる。しかし、異なったモノクローナル抗体が同じ表面抗原に結合することがあるため、混乱が生じることがある。そこで、同じ表面抗原を認識する抗体群を、同じ番号(と記号)で国際的に統一して分類したものがこのCD分類である。CD分類でつけられた番号(と記号)をCD番号とよぶ。CD分類は本来はモノクローナル抗体の分類であるが、モノクローナル抗体が認識する表面抗原の名称にも用いられる(CD抗原またはCD分子)。これらCD抗原には細胞の機能や分化に関わる分子が含まれる。

CD147とは?
https://www.cosmobio.co.jp/product/detail/human-cd147-elisa-kit-pgi.asp?entry_id=35067

CD147は、Basigin(BSG)またはEMMPRINとも呼ばれる、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通糖タンパク質です。多数の生理学的および病理学的現象において重要な働きをします。CD147は、生殖、神経機能、炎症および腫瘍浸潤に関与します。CD147は、広範囲に分布し、網膜色素上皮、新生児血液脳関門、腫瘍細胞、活性化T細胞で特に高レベルで発現します。CD147は、隣接する線維芽細胞を刺激して、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP:)を産生させます。CD147は、種々の癌における浸潤と予後予測の客観的かつ有効なマーカーと考えられおり、研究が進められています。膜結合型のCD147に加えて、可溶性CD147(sCD147)が報告されています。可溶性CD147(sCD147)産生は、微小胞による分泌またはタンパク質分解による開裂という2つの異なる機構によって媒介されることが示されています。体液中の可溶性CD147(sCD147)の存在は、全身性硬化症、肝細胞癌、強直性脊椎炎、冠動脈疾患等のいくつかの疾患と関連することが報告されています。


題目:ニューロピリン1はSARS-CoV-2の侵入因子である
Title: Neuropilin-1 is an entry factor for SARS-CoV-2
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/graduate/pdf/90bcc1a1f19d152c0ff3e3281fa0afc5276d1115.pdf

SARS-CoV-2はCOVID19の原因ウイルスであるがなぜ呼吸器以外の臓器にたやすく感染するか詳細は不明である。私たちはウイルスの感染力を増幅させる宿主因子としてneuropilin-1(NRP-1)を見出した。NRP-1は鼻腔上皮細胞の表面などに多く発現している受容体タンパク質でC-end rule (CendR) motifと呼ばれる塩基性配列(フューリンプロテアーゼ認識配列)[R/K-X-X-R/K]と直に結合することが知られている。CendRを有するリガンドと結合するとNRP-1はシグナリングによるリガンドの取り込み、血管・細胞等の透過性を上昇させることなどがガン研究の一環として明らかにされている。更にSARS-CoV-2と仕組みは異なるものの、NRP-1はHCMV, EBV- HTLV-1等の複数ウイルスの受容体としても注目されている。私たちは今回、NRP-1がSARS-CoV-2 S1のフューリン切断後の配列と直に結合することを生化学およびX線構造解析を用いて証明し、更にはNRP-1の存在がウイルスの細胞取り込み、感染、そして感染の拡大に寄与しており、受容体ACE2のブースター的な役割を持った「第2の受容体」として重要であることを見出した。同時期に別発表されたドイツ・フィンランドの研究ではNRP-1がCendRリガンドの嗅覚神経節および中枢神経系への伝達に重要であることを示しており、SARS-CoV-2ウイルスが心臓や神経系の症状を起こすことの一因と考えられる。またNRP-1は抗ウイルス薬の標的として将来のパンデミック対策に重要な可能性があることを示した。題目:ニューロピリン1はSARS-CoV-2の侵入因子である
Title: Neuropilin-1 is an entry factor for SARS-CoV-2

SARS-CoV-2はCOVID19の原因ウイルスであるがなぜ呼吸器以外の臓器にたやすく感染するか詳細は不明である。私たちはウイルスの感染力を増幅させる宿主因子としてneuropilin-1(NRP-1)を見出した。NRP-1は鼻腔上皮細胞の表面などに多く発現している受容体タンパク質でC-end rule (CendR) motifと呼ばれる塩基性配列(フューリンプロテアーゼ認識配列)[R/K-X-X-R/K]と直に結合することが知られている。CendRを有するリガンドと結合するとNRP-1はシグナリングによるリガンドの取り込み、血管・細胞等の透過性を上昇させることなどがガン研究の一環として明らかにされている。更にSARS-CoV-2と仕組みは異なるものの、NRP-1はHCMV, EBV- HTLV-1等の複数ウイルスの受容体としても注目されている。私たちは今回、NRP-1がSARS-CoV-2 S1のフューリン切断後の配列と直に結合することを生化学およびX線構造解析を用いて証明し、更にはNRP-1の存在がウイルスの細胞取り込み、感染、そして感染の拡大に寄与しており、受容体ACE2のブースター的な役割を持った「第2の受容体」として重要であることを見出した。同時期に別発表されたドイツ・フィンランドの研究ではNRP-1がCendRリガンドの嗅覚神経節および中枢神経系への伝達に重要であることを示しており、SARS-CoV-2ウイルスが心臓や神経系の症状を起こすことの一因と考えられる。またNRP-1は抗ウイルス薬の標的として将来のパンデミック対策に重要な可能性があることを示した。昨年11月に出版されたばかりの本研究について紹介したい。
https://www.youtube.com/watch?v=BGKER0Efb5s
講師: 山内 洋平(ブリストル大学・生命科学学部、名古屋大学理学部・生命理学科)
Lecturer : Yohei Yamauchi (University of Bristol, Faculty of Life Sciences)

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