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April 24, 2021

ホップ化合物:抽出技術、化学成分分析、抗酸化、抗菌、および抗がん作用(要旨と精油成分)

ホップ化合物:抽出技術、化学成分分析、抗酸化、抗菌、および抗がん作用(要旨と精油成分)

Hop Compounds: Extraction Techniques, Chemical Analyses, Antioxidative, Antimicrobial, and Anticarcinogenic Effects

https://www.mdpi.com/2072-6643/11/2/257/htm

Abstract

要旨

Hop plants comprise a variety of natural compounds greatly differing in their structure and properties. A wide range of methods have been developed for their isolation and chemical analysis, as well as for determining their antioxidative, antimicrobial, and antigenotoxic potentials.

ホップ植物は、その構造と特性が大きく異なるさまざまな天然化合物で構成されています。それらの単離および化学分析のために、ならびにそれらの抗酸化、抗菌、および抗遺伝毒性の可能性を決定するために、広範囲の方法が開発されてきた。

antigenotoxic 抗遺伝毒性

This contribution provides an overview of extraction and fractionation techniques of the most important hop compounds known for their health-promoting features. Although hops remain the principal ingredient for providing the taste, stability, and antimicrobial protection of beer, they have found applications in the pharmaceutical and other food industries as well.

この寄稿は、健康増進機能で知られている最も重要なホップ化合物の抽出および留分技術の概要を提供します。ホップは、ビールの味、安定性、抗菌保護を提供するための主要な成分であり続けていますが、製薬業界やその他の食品業界でも応用されています。

This review focuses on numerous health-promoting effects of hops raging from antioxidative, sedative, and anti-inflammatory potentials, over anticarcinogenic features to estrogenic activity. Therefore, hops should be exploited for the prevention and even healing of several prevalent diseases like cardiovascular disorders and various cancer types.

このレビューは、抗酸化、鎮静、および抗炎症の可能性から、抗発癌性の特徴からエストロゲン活性に至るまで、ホップの多くの健康促進効果に焦点を当てています。したがって、ホップは、心血管障害やさまざまな種類の癌など、いくつかの一般的な病気の予防や治癒にさえ活用する必要があります。

New ideas for future studies on hops are finally presented: computational investigations of chemical reactivities of hop compounds, nanoencapsulation, and synergistic effects leading to a higher bioavailability of biologically active substances as well as the application of waste hop biomass from breweries for the production of high-added-value products in accordance with the biorefinery concept.

ホップに関する将来の研究のための新しいアイデアが最終的に提示されます:ホップ化合物の化学的反応性、ナノカプセル化、および生物学的活性物質のより高いバイオアベイラビリティにつながる相乗効果の計算による解析、ならびに醸造所からの廃ホップバイオマスの高生産への応用-バイオリファイナリーのコンセプトに従った付加価値製品。

computational investigations 計算による解析
chemical reactivities 化学反応性 
nanoencapsulation ナノカプセル化
synergistic effects 相互作用
Biorefineries:バイオリファイナリー

Keywords: hops; extraction; antioxidative effects; antimicrobial effects; anticarcinogenic effects

キーワード:ホップ、抽出、抗酸化、抗菌作用、抗発がん作用

Hop Essential Oils

ホップ精油

Essential oils, as is already evident from the name, represent the essence of the plant, meaning its distinctive aroma. Hop aroma has always intrigued the mankind and it represents the significant portion of beer aroma. It is actually the quest for a better beer aroma that evidently brought so many hop varieties [4,57]. Even though this subject has been in the center of scientific and brewer’s attention for centuries, the whole list of substances contributing to the hop aroma and consequentially to beer taste is still not completed.

エッセンシャルオイルは、その名前からすでに明らかなように、植物のエッセンスを表しており、独特の香りを意味します。ホップの香りは常に人類の興味をそそり、ビールの香りのかなりの部分を占めています。実際、これほど多くのホップの品種をもたらしたのは、より良いビールの香りの探求です[4,57]。この主題は何世紀にもわたって科学的および醸造者の注目の的となっていますが、ホップの香りとその結果としてビールの味に寄与する物質の全リストはまだ完成していません。

Following the bitter fraction, hop essential oil compounds are also secreted from lupulin glands of female plants [82]. According to the basic molecular structure hop, essential oils consist of three fractions. In the first hydrocarbon fraction, one can find monoterpenes, sesquiterpenes, and aliphatic hydrocarbons. The second fraction contains oxygenated compounds like terpene and sesquiterpene alcohols. In spite of the fact that many believe that the last fraction of sulfur-containing compounds does not contain important biologically-active molecules, this may not be entirely true. Compounds from the sulfur fraction moreover proved to be important contributors to the hop and beer aroma and prevent its spoiling [34,134].

苦味留分に続いて、ホップのエッセンシャルオイル化合物も雌植物のルプリン腺から分泌されます[82]。ホップ基本的な分子構造によると、エッセンシャルオイルは3つの留分で構成されています。最初の炭化水素留分には、モノテルペン、セスキテルペン、および脂肪族炭化水素が含まれています。2番目の留分には、テルペンやセスキテルペンアルコールなどの酸素化合物が含まれています。硫黄含有化合物の最後の部分には重要な生物学的に活性な分子が含まれていないと多くの人が信じているという事実にもかかわらず、これは完全に真実ではないかもしれません。さらに、硫黄留分からの化合物は、ホップとビールの香りに重要な誘因で、その腐敗を防ぐことが証明されました[34,134]。

Fraction:留分(蒸留によって抽出される)
aliphatic hydrocarbons 脂肪族炭化水素

Clustering analysis of essential oils from 25 different hop varieties has shown that the highest amounts, accounting for 47.1 to 89.3% of the oils, represent β-myrcene, α-humulene, β-caryophyllene, caryophyllene oxide, and humulene epoxide II [135].
This is almost completely consistent with the study of Ligor and coworkers [22] study who listed the most important components of hop aroma as myrcene, α-humulene, β-caryophyllene, and β-farnesene. A newer study where comparative aroma extract dilution analysis was performed on the special flavor hop varieties Huell Melon and Polaris determined myrcene, (3R)-linalool, and 2- and 3-methyl butanoic acid as important variety-independent hop odorants and found (1R,4S)-Calamenene—a new odor-active compound in hops [57].

25の異なるホップ品種からのエッセンシャルオイルのクラスター分析は、オイルの47.1%から89.3%を占める最も高い量は、β-ミルセン、α-フムレン、β-カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、およびフムレンエポキシドIIを表すことを示しました[135]。これは、ホップの最も重要な香り成分としてミルセン、α-フムレン、β-カリオフィレン、およびβ-ファルネセンを挙げたLigorらの研究[22]とほぼ完全に一致しています。特別フレーバーホップ品種であるHuellMelonとPolarisに関して比較アロマ抽出物希釈分析法(AEDA)を行った新研究では、ミルセン、(3R)-リナロール、2-および3-メチルブタン酸が品種に依存しない重要なホップの匂い物質であることを決定し、ホップの新しい匂い活性化合物[57]・(1R 、4S)-カラメネンを発見した。

Considering the division into three fractions, the majority of the hydrocarbon fraction is made up of monoterpenes α- and β-pinene, myrcene, and limonene as well as sesquiterpenes α humulene, β-farnesene (not in all hop varieties), β-caryophyllene, α- and β-selinene, and γ-muurolene [8,82]. During the ripening, processing, and storage oxidation processes occur and yield the oxygenated fraction containing linalool, geraniol, caryophyllene oxide, 2-methyl-3-butene-2-ol, and farnesol forms [8,82].

3つの留分への分割を考慮すると、炭化水素留分の大部分は、モノテルペンα-およびβ-ピネン、ミルセン、およびリモネン、ならびにセスキテルペンのαフムレン、β-ファルネセン(すべてのホップ品種ではない)、β-カリオフィレンで構成されています。成熟、処理、および貯蔵中に酸化プロセスが発生し、リナロール、ゲラニオール、カリオフィレンオキシド、2-メチル-3-ブテン-2-オール、およびファルネソールの形態を含む酸素化留分が生成されます[8,82]

Clustering analysis クラスター分析
aroma extract dilution analysis:アロマ抽出物希釈分析法(AEDA)
humulene epoxide II フムレンエポキシドII(ビールにホップの香りを与えている)
3-methyl butanoic acid  3-メチルブタン酸
(1R,4S)-Calamenene カラメネン
hydrocarbon fraction 炭化水素留分

However, the content of a specific substance in essential oils not only depends on the cultivation conditions, storage, and processing, but the extraction and analytical process importantly impact it as well [22,71].

ただし、エッセンシャルオイルに含まれる特定の物質の含有量は、栽培条件、保管、処理に依存するだけでなく、抽出および分析プロセスも重要な影響を及ぼします[22,71]。

An important (hop) essential oil component monoterpene myrcene has two sides. According to the International Agency for Research on Cancer (IARC), myrcene, contained in certain popular beverages, is regarded as a potential human carcinogen; however, it is clearly stated that this fact still needs to be further evaluated [136].On the other hand, both myrcene and linalool significantly inhibited the genotoxicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4-5-b]pyridine and only myrcene, even though less efficiently, inhibited the toxicity of 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]-quinoline [137]. β-myrcene has also shown to be a potent dose-dependent TNF-α inhibitor, stronger than α-pinene and d-limonene, through the phosphorylation of the inhibitor of κB kinase and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) gene expression [138]. Moreover, β-myrcene also inhibited invasion of MDA-MB-231 cells (breast cancer cells) induced by TNF-α [138]. More studies argue in favor of positive health effects of myrcene than of its carcinogenicity, therefore, we cannot exclude it from the list of potential anticancer agents.

重要な(ホップ)エッセンシャルオイル成分であるモノテルペンミルセンには2つの側面があります。国際がん研究機関(IARC)によると、特定の人気のある飲料に含まれるミルセンは、潜在的ヒト発がん性物質と見なされています。しかし、この事実はさらに評価する必要があると明確に述べられています[136]。一方、ミルセンとリナロールの両方は、ヘテロサイクリックアミンの遺伝毒性を有意に抑制し、ミルセンのみが、効率は劣りますが、ヘテロサイクリックアミンを抑制しました。 β-ミルセンは、κBキナーゼおよびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)遺伝子発現の阻害剤のリン酸化を通じて、α-ピネンおよびd-リモネンよりも強力な用量依存性腫瘍壊死因子α(TNF-α)阻害剤でもあることが示されています[ 138]。さらに、β-ミルセンは、TNF-αによって誘導されるMDA-MB-231細胞株(乳がん細胞)の浸潤も抑制しました[138]。より多くの研究が、発がん性よりもミルセンの健康へのプラスの影響を支持していると主張しているため、潜在的抗がん剤のリストからミルセンを除外することはできません。

International Agency for Research on Cancer》国際癌(がん)研究機関
carcinogenicity発がん性物質
genotoxicity 遺伝毒性
2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4-5-b]pyridine ヘテロサイクリックアミン
焼け焦.げ中に存在する遺伝毒性発がん物質
TNF-α inhibitor  TNFα阻害薬
TNFα(Tumor Necrosis Factor‐α:腫瘍壊死因子α)
NF-κB(NF カッパ B):免疫反応において中心的役割を果たす転写因子
phosphorylation リン酸化
matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)
マトリックスメタロプロテイナーゼ9 (MMP-9):腫瘍血管新生および腫瘍増に関係

Myrcene, extracted together with other essential oil compounds from used hops, exhibited the highest repellency towards insect Rhyzopertha dominica (RD50 = 0.27 A mu M cm−2), whereas for yet another insect degrading stored foods Sitophilus granarius, limonene was the most effective repellent [139]. Therefore, not only fresh hops but even left-over hops from breweries can be effective at least as an insect repellent, protecting stored foods [139].

使用済みホップから他のエッセンシャルオイル化合物と一緒に抽出されたミルセンは、昆虫コナナガシンクイムシ(RD50 = 0.27 A mu M cm-2)に対して最も高い忌避性を示しましたが、さらに別の貯蔵食品分解昆虫グラナリアコクゾウムシでは、リモネンが最も効果的な忌避剤でした[139]。したがって、新鮮なホップだけでなく、醸造所からの残りのホップでさえ、少なくとも防虫剤として効果的であり、貯蔵食品を保護することができます[139]

Rhyzopertha dominica コナナガシンクイムシ(お米につく虫)
Sitophilus granaries グラナリアコクゾウムシ(コムギやオオムギ等の貯蔵穀物に寄生する害虫である)

The major contributor to the hop aroma from the essential oil fraction is presumably the monoterpene β-pinene found also in rosemary, parsley, dill, rose and other essential oils [107]. It was shown that both α-pinene and β-pinene generated a substantial synergistic effect with the Paclitaxel drug for treating non-small cell lung carcinoma [140].

エッセンシャルオイル留分からのホップの香りの主な因子は、おそらくローズマリー、パセリ、ディル、ローズ、その他のエッセンシャルオイルにも含まれるモノテルペンβ-ピネンです[107]。 α-ピネンとβ-ピネンの両方は、非小細胞肺癌を治療するためのパクリタキセル薬と実質的相乗効果を生み出すことが示されました[140]。

Paclitaxel:パクリタキセル(がん化学療法において用いられる有糸分裂阻害剤)
non-small cell lung carcinoma 非小細胞肺がん

Among sesquiterpenes found in hop essential oils (and other essential oils from clove, piper, and hemp), β caryophyllene seems to be the most important regarding biological effects. Its spiciness, partially coming from the antagonistic action towards the cannabinoid receptor (CB), is actually more representative of piper and clove aroma than hop [107]. Several in vitro studies have shown that β caryophyllene and its oxide possess significant anticancer activities, affecting growth and proliferation of various cancer cells [141]. Especially β-caryophyllene oxide proved to alter several key pathways of cancer development, such as MAPK, PI3K/AKT/mTOR/S6K1 and STAT3 pathways [141].

ホップエッセンシャルオイル(およびクローブ、ぺッパー、ヘンプからの他のエッセンシャルオイル)に含まれるセスキテルペンの中で、βカリオフィレンが生物学的効果に関し最も重要であるようです。その辛さ風味は、部分的にカンナビノイド受容体(CB)に対する拮抗作用に由来し、実際にはホップよりもペッパーとクローブの香りを表しています[107]。いくつかのイン・ビトロ(試験管内で)研究は、βカリオフィレンとその酸化物が重要な抗癌作用を有し、さまざまな癌細胞の成長および増殖に影響を与えることを示しています[141] 特にβ-カリオフィレンオキシドは、MAP キナーゼ(MAPK)、PI3K / AKT / mTOR / S6K1、STAT3経路などの癌発生のいくつかの重要な経路を変化させることが証明されました[141]。

MAPK(Mitogen-activated Protein Kinase) MAP キナーゼ(分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ)は、代謝、増殖、分裂、運動、アポトーシスなど、細胞のさまざまな機能に関与するセリン/トレオニン・キナーゼ(Ser/Thr kinase)です

As β-caryophyllene activates only CB2 and not CB1, it carries a potential as a novel natural analgesic drug. Additionally, both compounds enhance the efficacy of standard drugs by augmenting their concentrations inside tumorigenic cells [141]. All in all, these compounds represent the future of cancer treatment with natural substances. In the oxygenated fraction, one can also find 2-methyl-3-butene-2-ol, whose concentration increases during the storage of hops [8]. This compound is believed to be the most responsible for the calming effect of hop essential oils [8].

β-カリオフィレンはカンナビノイド受容体CB1ではなくCB2のみを活性化するため、新規の天然鎮痛薬としての可能性を秘めています。さらに、両方の化合物は、腫瘍形成細胞内の濃度を増加させることにより、標準的な薬物の有効性を高めます[141]。全体として、これらの化合物は、天然物質による癌治療の未来を表しています。酸素化留分には、ホップの貯蔵中に濃度が上昇する2-メチル-3-ブテン-2-オール(プレノール)も含まれています[8]。この化合物は、ホップエッセンシャルオイルの鎮静効果に最も関与していると考えられています[8]。

β caryophyllene :β-カリオフィレン
biological effects 生物学的効果
2-methyl-3-butene-2-ol :2-メチル-3-ブテン-2-オール 別名:プレノール(Prenol)

Humulene (α-caryophyllene) found in mixtures together with β-caryophyllene represents an important sesquiterpene substance providing the distinctive hoppy aroma to the beer and exhibiting some mild corticosteroid effects. Humulene gets epoxidized during the brewing process, however, it is the hydrolyzed form that provides its taste, not the epoxidized [107].

β-カリオフィレンと混合してみられるフムレン(α-カリオフィレン)は、ビールに独特なホップの香りを提供し、いくつかの穏やかな副腎皮質ホルモン(ステロイド)効果を示す重要なセキステルペン物質を表しています。フムレンは醸造家庭でエキシポ化されますが、その味を提供するのに加水分解された形態であり、エポキシ化されたものではありません[141]。

Corticosteroid 副腎皮質ホルモン(ステロイド)

用語
フムレンエポキシドIIについて調べていたらフムレンからビールの醸造の過程で生成される。

フムレン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%95%E3%83%A0%E3%83%AC%E3%83%B3

フムレン(Humulene)は、天然に存在する単環式セスキテルペンである。α-フムレンまたはα-カリオフィレン(α-caryophyllene)とも呼ばれる。

ホップ(Humulus lupulus)の精油から発見されたため、この名前が付けられた[2]。β-カリオフィレンの異性体であり、この2つの化合物は、天然ではしばしば混合物として見られる。テンダイウヤク(Lindera aggregata)にも含まれ、またベトナムコリアンダー(Persicaria odorata)のスパイス風味、ホップやアサの香りを与えている。

ホップ(Humulus lupulus)

天然[編集]

フムレンは、ホップの毬花で作られる精油の成分の1つである。フムレンの濃度は、植物の品種によって異なる。フムレンやビールの醸造過程におけるその反応生成物は、多くのビールにホップの香りを与えている。ノーブルホップは、フムレンを高濃度で含む品種であるが、その他の苦いホップの品種は、フムレンをあまり含まない[6][信頼性要検証]。ビールの醸造の過程では、多数のフムレンのエポキシドが生成される。GC/MSや官能パネルによる分析によって、フムレンエポキシドIIの加水分解物は、特にビールにホップの香りを与えていることが明らかとなった[7][8]。

生理効果
フムレンは抗炎症作用を持つことが知られており、炎症性疾患の治療に効果がある可能性がある。デキサメタゾンと同様の効果を持ち、ヒスタミン注射による浮腫の形成を抑える働きが知られている。フムレンはまた、カラギーナンを注射したラットにおいて、TNFαやIL-1βの発生を阻害する重要な効果を持つ[9]。

デキサメタゾン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%87%E3%82%AD%E3%82%B5%E3%83%A1%E3%82%BF%E3%82%BE%E3%83%B3

デキサメタゾン(英: Dexamethasone)は、ステロイド系抗炎症薬 (SAID) の一つである。炎症の原因に関係なく炎症反応・免疫反応を強力に抑制する[1]。急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患などの際に使用される。

生活文化・エネルギー◆  焼き魚中の発がん性物質を評価
http://www.jsac.or.jp/tenbou/TT50/3P2-03.html

肉や魚を焼いてできた焦げの部分には,ヘテロサイクリックアミンと呼ばれる強力な変異原物質ができている。この物質は,遺伝子に傷を付けて突然変異を起こすことから,発がん性を有するといわれている。本研究では,ヘテロサイクリックアミンを選択的かつ高感度に分析する方法を開発し,これを用いて焼魚,焼鳥,焼肉などに含まれるヘテロサイクリックアミンを測定した。その結果は,日本人のヘテロサイクリックアミン摂取量を推定し,食習慣と発がんリスクの関係を評価するための指標となることが期待される。
TNF-α inhibitor  TNFα阻害薬
TNFα(Tumor Necrosis Factor‐α:腫瘍壊死因子α)

カンナビノイド受容体について
日本臨床カンナビノイド学会
http://cannabis.kenkyuukai.jp/special/index.asp?id=19136

作用機序
 体内には、地球上で生きていくために本来備わっている身体調節機能=ECS(エンド・カンナビノイド・システム)があります。ECSは、食欲、痛み、免疫調整、感情制御、運動機能、発達と老化、神経保護、認知と記憶などの機能をもち、細胞同士のコミュニケーション活動を支えています。
 ECSは、1990年代に発見された“アナンダミド”と“2-AG”と呼ばれる内因性カンナビノイドとそれらと結合する神経細胞上に多いカンナビノイド受容体“CB1”、免疫細胞上に多いカンナビノイド受容体“CB2”などで構成され、全身に分布しています。
 最近の研究では、ECSは、外部からの強いストレスを受けたり、加齢に伴う老化によって、ECSの働きが弱り、いわゆる「カンナビノイド欠乏症」になると、様々疾患になることが明らかになってきました。

2-メチル-3-ブテン-2-オールを調べていた時にみつけました。
プレノール
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AC%E3%83%8E%E3%83%BC%E3%83%AB

プレノール(Prenol)は、天然に精製するアルコールである。IUPAC名は、3-メチル-2-ブテン-1-オールという。最も単純なテルペンの1つで、無色透明の精油であり、水には適度に溶け、ほとんどの有機溶媒と任意の割合で混ざる。果物のような香りを持ち、香水に使われることもある。

天然には、柑橘類、クランベリー、コケモモ、スグリ、ブドウ、ラズベリー、ブラックベリー、トマト、精白パン、ホップ油、コーヒー、キイチゴ、クラウドベリー、パッションフルーツ等に含まれる[1]。また、ドイツのBASFや日本のクラレによって、医薬品や香料の中間体として工業生産されている。2001年の世界全体での生産量は6,000トンから13,000トンであった[1]。

コルチコステロイドを調べていたときに見つけた記事

大阪大学大学院医学系研究科
呼吸器・免疫内科学
http://www.imed3.med.osaka-u.ac.jp/disease/d-immu09-3.html

免疫疾患の解説

ステロイドについて
副腎皮質ホルモン(ステロイド)は、全身性エリテマトーデス (SLE)、多発筋炎/皮膚筋炎 (PM/DM)、混合性結合組織病 (MCTD)など多くの免疫疾患の治療の柱と位置づけられています。吸入薬としての使用は、喘息の基本的治療であり、発作の頻度、重症度を減らし喘息の治療管理が容易になりました。副腎皮質ホルモンは、免疫アレルギー内科領域のみならず、臨床の各科においても重要な薬のひとつとなっています。
副腎皮質ホルモンの構造、生物学的活性の発見に関して1950年ノーベル生理学医学賞がEdward Calvin Kendall (Mayo Clinic, USA)、Tadeus Reichstein (Basel Univ., Switzerland)、Philip Showalter Hench (Mayo Clinic, USA)に授与されています。KendallとReichsteinが米国と欧州にて、競うように副腎皮質ホルモンの精製、構造決定を行いました。Kendallと同じMayo Clinicで働くリウマチ医であったHenchが、関節リウマチの患者さんに投与したところ、劇的な症状改善を示したことにより、副腎皮質ホルモンの持つ強い抗炎症作用が明らかとなりました。

その後、副腎皮質ホルモンは抗炎症作用のみならず多彩な副作用を持つことが明らかとなりました。疾患の重篤度と、治療目標を考えて投与量を決定し、副作用をモニターすると同時に、副作用対策の薬を併用しながら、副腎皮質ホルモンの抗炎症作用を治療に利用します。必要最小限の使用を心がけ、患者さんにも「作用と副作用」を説明し、理解して頂くことが大切と思います。

ステロイドの薬理作用の機序
ステロイドは、細胞膜を通過後、細胞質のグルココルチコイドレセプター(GR: glucocorticoid receptor、ほぼすべての細胞に存在する)に結合する。ステロイドの結合したGRは、核内へ移行し、標的遺伝子の発現を転写因子レベルで調節すると考えられている。転写因子NF-κBやAP-1などと相互作用することが報告されている。この結果として、炎症に関与するサイトカインなどが負に制御され、免疫抑制作用が発揮される。

お勧め精油
ホップ5ml・精油
https://phytoaroma.ocnk.net/product/274

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