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June 25, 2021

SARS-CoV-2はミトコンドリアストレスにつながる可能性がある

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing
https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とミトコンドリアの健康:ライフスタイルと老化の影響

Does SARS-CoV-2 modulate mitochondrial function, either indirectly or directly, and if so, in what cells?

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか?もしそうなら、どの細胞で調節しますか?


SARS-CoV-2 could lead to mitochondrial stress

SARS-CoV-2はミトコンドリアストレスにつながる可能性がある

It is therefore likely that SARS-CoV-2 does modulate mitochondrial function. So it could be surmised, for instance, that this virus could ensure close tethering of mitochondria, and via calcium flux, stimulate their function. Clearly, if this process was too overwhelming, or the mitochondria were already functionally compromised, this would rapidly lead to mitochondrial stress. With regards this, Singh and colleagues have highlighted an interesting link with viruses and the production of mitochondrially-derived vesicles (MDVs), which are normally part of a system to remove damaged components from the mitochondrion [67]. If, like SARS-CoV-1, this new virus also does this, and also induces mitochondrial fusion, it hints at an interesting ability to prevent apoptosis, as well as mitophagy, but stimulate a mechanism to move virus particles around.

したがって、SARS-CoV-2 がミトコンドリア機能を調節している可能性があります。それは、たとえば、このウイルスがミトコンドリアの密接な繋留を確実にし、カルシウムの流入を介してミトコンドリアの機能を刺激する可能性があると推測できます。明らかに、このプロセスが圧倒的すぎるか、ミトコンドリアがすでに機能的に損なわれている場合、これはミトコンドリアのストレスに急速につながります.これに関して、Singh 氏らは、ウイルスとミトコンドリア由来小胞 (MDV) の生成との興味深いつながりを強調しました。MDV は、通常、ミトコンドリアから損傷した成分を除去するシステムの一部です [67]。SARS-CoV-1のように、この新しいウイルスもこれを行い、また、ミトコンドリア融合も誘導する場合、アポトーシス(細胞の死)とマイトファジーを防ぐ興味深い能力を示唆していますが、ウイルス粒子を移動させるメカニズムを刺激します.

Tethering : 繋留
mitochondrially-derived vesicles ミトコンドリア由来小胞
mitophagy:マイトファジー(損傷ミトコンドリアに対して選択的に起こるオートファジー)

If it is also inhibiting MAV activity, then the mitochondrion might not initiate interferon signalling, but might still continue, potentially by producing higher than normal levels of ROS, to stimulate inflammasome activity and metabolic reprogramming towards glycolysis. In effect, the virus repurposes the normal inflammatory metabolic reprogramming towards aerobic glycolysis, which involves modulation of mitochondrial function, but manages to suppress the normal anti-viral interferon response. In many tissues, the system may manage to stay in balance and not cause an overt over activation of the immune system, but in the lungs, it seems that in some people, this balance is lost.

また、それがミトコンドリア抗ウイルス(MAV)活性を阻害する場合、ミトコンドリアはインターフェロンシグナル伝達を開始しないかもしれないが、通常の活性酸素種ROSレベルよりも高いレベルを産生することによって、解糖に向けたインフラマソーム活性および代謝リプログラミングを引き続き刺激する可能性がある。 事実上、ウイルスは、ミトコンドリア機能の調節を伴う好気性解糖に向けて正常な炎症性代謝リプログラミングを転用するが、正常な抗ウイルスインターフェロン応答を抑制するために管理する。 多くの組織では、システムはバランスを保ち、免疫系の活性化に対する明白な過剰な原因にならないようにすることができますが、肺では、このバランスが失われているようです.

Mitochondrial antiviral signaling ミトコンドリア抗ウイルス伝達

Figure 1 summarises this.

図1 は、この概要を示しています。

Balanced cytokines and interferons

バランスのとれたサイトカインおよびインターフェロン

SARS-COV-2, like many viruses. Is likely to hijack the immunometabolic system for its own ends, inducing a Warburg like shift. In immune cells, this can lead to imbalanced cellular response, whereby interferon production is decreased, but pro-inflammatory cytokines are increased. This could be associated with reduced mitophagy and damaged ROS producing mitochondria.

SARS-COV-2, 多くのウイルスと同様に免疫代謝系を自らの目的で乗っ取る可能性が高くワールブルグ効果様代謝変化を誘発する。免疫細胞では、これは不均衡な細胞応答を引き起こす可能性があり、それによってインターフェロン産生は減少するが、炎症性サイトカインは増加する。これは、マイトファジー減少および活性酸素種(ROS)産生ミトコンドリア損傷に関連している可能性があります。


Apoptosis, non-inflammatory
アポトーシス(細胞の自然死)、非炎症性

Viral infection should induce apoptosis prevent viral replication & send out stress signals to activate the immune system, but also be tightly controlled by anti-oxidants. Mitophagy prevents build up of damaged mitochondria.

ウイルス感染は、ウイルス複製を防ぐアポトーシスを誘発し、免疫系を活性化するためにストレス信号を送り出すが、抗酸化物質によって厳しく制御されます。マイトファジーは損傷したミトコンドリアの蓄積を防ぎます。

interferon signaling インターフェロンシグナル伝達

上記まで図1のなかの説明

Viruses like SAR-CoV-2 manipulate cellular metabolism leading to the potential for a feed-forward inflammatory loop. Viruses have evolved to usurp their host’s cellular machinery to make more viruses. One common mechanism is to suppress apoptosis and manipulate the immune system to inhibit specific anti-viral programmes, which usually means interferons, while stimulating a shift towards aerobic glycolysis to provide precursors to build new viruses.

SAR-CoV-2のようなウイルスは、細胞代謝を操作し、フィードフォワード炎症ループの可能性を引き起こします。ウイルスは、より多くのウイルスを作るために彼らの宿主細胞機構を誘惑するために進化しました。一般的なメカニズムの1つは、アポトーシスを抑制し、免疫系を操作して、通常はインターフェロンを意味する特定抗ウイルスプログラムを阻害し、好気性解糖のシフトを刺激して新しいウイルスを構築するための前駆体を提供することです。

host’s cellular machinery  宿主細胞機構
feed-forward inflammatory loop フィードフォワード炎症性ループ
第1のタイプの回路は、1つの調節因子が別の調節因子を調節し、次にこれら2つの調節因子が標的遺伝子を調節するフィードフォワードループである。

However, this latter ability repurposes pathways that are often involved in generalised immunity that both increase the production of pro-inflammatory mediators, while metabolically reprogramming immune cells. In the case of SARS-CoV-2 this may well result in a feed-forward pro-inflammatory loop in the lungs, which seems to be driven by monocytes/macrophages switching to aerobic glycolysis and is driven my mitochondrial ROS and stabilisation of HIF-1α; in turn, this metabolic shift suppresses T-cells and the interferon response [88].

しかし、この後者の能力は、代謝的に免疫細胞を再プログラミングしながら、両方の炎症促進メディエーターの産生を増加させる一般化免疫に関与することが多い経路を転用する。SARS-CoV-2の場合、これは、単球/マクロファージが好気性解糖に切り替わることによって引き起こされ、ミトコンドリアの活性酸素種(ROS)と低酸素誘導因子(HIF-1α)の安定化によって引き起こされるようです。次に、この代謝シフトはT細胞とインターフェロン応答を抑制します[88]。

Hypoxia Inducible Factor、HIF:低酸素誘導因子、HIF

This process is accentuated as the virus may well stimulate inflammasome activation [81], while if it is similar SARS-CoV-1, it could also suppress MAVS formation and activate NF-kB [62]; protein interaction mapping does suggest this is the case [66]. As it is likely that inflammasome activation can also invoke glycolysis [89], then the evolutionary rationale seems sound. Of particular importance here is also the balance between NF-kB and Nrf2, which more or less seem to counter-balance each other, as Nrf2 is pivotal in suppressing excessive oxidative stress [91]. For more detailed reviews of the role of mitochondria in the immune response see [22, 107]

このプロセスは、ウイルスがインフラマソーム活性化を刺激する可能性があるため[81]、SARS-CoV-1と類似している場合は、ミトコンドリア抗ウイルス伝達(MAVS)の形成を抑制し、NF-kBを活性化する可能性があるため強調されます[62]。 タンパク質相互作用マッピングは、これが事実であることを示唆しています[66]。 インフラマソームの活性化も解糖を引き起こす可能性が高いため[89]、進化論的根拠は正しいように思われます。 ここで特に重要なのは、NF-kBと転写因子Nrf2のバランスです。これは、Nrf2が過度の酸化ストレスを抑制する上で極めて重要であるため、多かれ少なかれ互いに相殺しているように見えます[91]。 免疫応答におけるミトコンドリアの役割のより詳細なレビューについては、[22、107]を参照してください。

Mitochondrial antiviral signaling ミトコンドリア抗ウイルス伝達
Nrf2:Nrf2転写因子(炎症抑制)

Viruses like SAR-CoV-2 manipulate cellular metabolism leading to the potential for a feed-forward inflammatory loop. Viruses have evolved to usurp their host’s cellular machinery to make more viruses. One common mechanism is to suppress apoptosis and manipulate the immune system to inhibit specific anti-viral programmes, which usually means interferons, while stimulating a shift towards aerobic glycolysis to provide precursors to build new viruses.


SAR-CoV-2のようなウイルスは、細胞代謝を操作し、フィードフォワード炎症ループの可能性を引き起こします。ウイルスは、より多くのウイルスを作るために彼らの宿主細胞機構を誘惑するために進化しました。一般的なメカニズムの1つは、アポトーシスを抑制し、免疫系を操作して、通常はインターフェロンを意味する特定抗ウイルスプログラムを阻害し、好気性解糖のシフトを刺激して新しいウイルスを構築するための前駆体を提供することです。

host’s cellular machinery  宿主細胞機構
feed-forward inflammatory loop フィードフォワード炎症性ループ
第1のタイプの回路は、1つの調節因子が別の調節因子を調節し、次にこれら2つの調節因子が標的遺伝子を調節するフィードフォワードループである。

However, this latter ability repurposes pathways that are often involved in generalised immunity that both increase the production of pro-inflammatory mediators, while metabolically reprogramming immune cells. In the case of SARS-CoV-2 this may well result in a feed-forward pro-inflammatory loop in the lungs, which seems to be driven by monocytes/macrophages switching to aerobic glycolysis and is driven my mitochondrial ROS and stabilisation of HIF-1α; in turn, this metabolic shift suppresses T-cells and the interferon response [88].

しかし、この後者の能力は、代謝的に免疫細胞をリプログラミングしながら、両方の炎症促進メディエーターの産生を増加させる一般化免疫に関与することが多い経路を転用する。SARS-CoV-2の場合、これは肺のフィードフォワード炎症誘発性ループを引き起こす可能性があります。これは、単球/マクロファージが好気性解糖に切り替わることによって引き起こされ、ミトコンドリアの活性酸素ROSと低酸素誘導因子HIF-1αの安定化によって引き起こされるようです。 次に、この代謝シフトはT細胞とインターフェロン応答を抑制します[88]。

This process is accentuated as the virus may well stimulate inflammasome activation [81], while if it is similar SARS-CoV-1, it could also suppress MAVS formation and activate NF-kB [62]; protein interaction mapping does suggest this is the case [66]. As it is likely that inflammasome activation can also invoke glycolysis [89], then the evolutionary rationale seems sound. Of particular importance here is also the balance between NF-kB and Nrf2, which more or less seem to counter-balance each other, as Nrf2 is pivotal in suppressing excessive oxidative stress [91]. For more detailed reviews of the role of mitochondria in the immune response see [22, 107]

このプロセスは、ウイルスがインフラマソーム活性化を刺激する可能性があるため[81]、SARS-CoV-1と類似している場合は、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達(MAVS)の形成を抑制し、NF-kB(炎症反応誘導)を活性化する可能性があるため強調されます[62]。 タンパク質相互作用マッピングは、これが事実であることを示唆しています[66]。 インフラマソームの活性化も解糖を引き起こす可能性が高いため[89]、進化論的根拠は正しいように思われます。 ここで特に重要なのは、NF-kBとNrf2のバランスです。これは、Nrf2が過度の酸化ストレスを抑制する上で極めて重要であるため、多かれ少なかれ互いに相殺しているように見えます[91]。 免疫応答におけるミトコンドリアの役割のより詳細なレビューについては、[22、107]を参照してください。

用語
カルシウムの流入とミトコンドリアの関係を調べたときに見つけた。

細胞死を司るカルシウム動態の制御機構を解明
-アービットが小胞体-ミトコンドリア間のCa2+の移動を制御-
https://www.riken.jp/press/2016/20161220_1/#:~:text=%E3%82%B9%E3%83%88%E3%83%AC%E3%82%B9%E5%88%BA%E6%BF%80%E3%81%AA%E3%81%A9%E3%81%A7%E7%B4%B0%E8%83%9E,%E6%8E%A5%E8%A7%A6%E9%83%A8%E4%BD%8D%E3%80%8D%E3%81%A7%E8%B5%B7%E3%81%93%E3%82%8A%E3%81%BE%E3%81%99%E3%80%82

アポトーシスはプログラムされた細胞死と呼ばれ、多細胞生物に見られる細胞の死に方の一つです。それは、不要になった細胞や損傷を受けた細胞が積極的に自滅することで、個体を健全な状態に保つために機能するメカニズムです。ストレス刺激などで細胞が損傷を受けると、エネルギー産生の場であるミトコンドリアへ過剰な量のCa2+が流入し、アポトーシスが誘導されます。このミトコンドリアへのCa2+流入は、細胞内のCa2+貯蔵庫である小胞体とミトコンドリアが接する場所である「小胞体-ミトコンドリア接触部位[5]」で起こります。このCa2+の動きには、小胞体の膜上にあるイノシトール三リン酸受容体(IP3R)[6]というカルシウムチャネルが重要な役割を果たしていますが、その制御メカニズムはよく分かっていませんでした。


損傷したミトコンドリアが分解されるメカニズムの一部を解明

https://www.jst.go.jp/pr/announce/20130130/index.html

•損傷ミトコンドリアを分解する品質管理システム(マイトファジー)は重要な生体防御機構。
•ミトコンドリアに存在するアポトーシス抑制たんぱく質は、ミトコンドリアと一緒に分解されないことを発見。
•パーキンソン病などマイトファジーの異常が原因と考えられる病気の解明に期待。
•ミトコンドリアは、エネルギー産生を担う重要な細胞内小器官ですが、同時に有害な活性酸素も産出するため、損傷したミトコンドリアの蓄積は細胞に悪影響を及ぼします。そのため、正常な細胞では損傷したミトコンドリアだけを選択的に除去するマイトファジーというシステムが働いていますが、ミトコンドリアが分解されるとミトコンドリアに存在するアポトーシス(細胞死)注2)抑制たんぱく質まで消失するため、過剰にアポトーシスが起きる危険があります。細胞がマイトファジーの際にどのようにしてこの危険を回避しているかは今まで謎でした。


Nrf2転写因子による炎症抑制メカニズムを解明―細胞保護効果のある物質を用いた新たな抗炎症薬開発の可能性―

https://www.amed.go.jp/news/release_20160523-02.html

東北大学大学院医学系研究科の小林枝里助教(医化学分野)、山本雅之教授(医化学分野・東北メディカル・メガバンク機構 機構長)らは、酸化ストレス※1などから細胞を保護する転写因子※2Nrf2が、炎症を抑制する仕組みを解明しました。これまでは、Nrf2は主として活性酸素種を減らすことにより炎症を軽減しているものと考えられていましたが、今回の成果により、Nrf2は主に炎症を増悪させるサイトカイン※3であるインターロイキン6(IL-6)やインターロイキン1β(IL-1β)の遺伝子の発現を阻害することで、炎症を抑えていることがわかりました(図1)。

mavsミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達を調べていたときに見つけた文献です。

ウイルス感染時の応答を制御する ミトコンドリアの新しい機能を発見
細胞内のエネルギー状態を検知して、抗ウイルス応答の強さを調節

https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20201111_2

研究の背景

ミトコンドリアは細菌の細胞内共生に由来する細胞小器官であり、分裂と融合を繰り返しながらダイナミックにその形を変化させています。ミトコンドリアは酸素を利用して細胞内エネルギー通貨として知られるATP を産生するだけでなく、細胞の生死を制御するなど、さまざまな細胞内シグナル伝達においても多機能に働いています。その例として、ウイルスが感染したときに起きる自然免疫応答にもミトコンドリアが関与することがわかっています。細胞に感染したRNAウイルスのゲノム(RNA)は、細胞内で検知されると、その後にミトコンドリア上に運ばれ、MAVSタンパク質を足場とした複合体を介してウイルス感染に対抗する応答が進行します。

一方で、ミトコンドリアは細胞内で分裂と融合 を行うことで、活発に形を変化させており、このミトコンドリアの動きは、栄養や免疫応答に伴って変化することがこれまでに知られていました。しかし、ミトコンドリアの形と機能と感染防御メカニズムの3者の関係性は十分には理解されておらず、「なぜ免疫応答がミトコンドリア上で起きるのか」わかっていませんでした。

研究の成果

今回、本研究グループは、RNAウイルスへの応答に関わるMAVSタンパク質の新しい制御機構を発見しました。

ミトコンドリアの分裂に機能することが知られている、ミトコンドリア上のMffタンパク質の遺伝子を欠損した細胞を構築し解析したところ、RNAウイルス感染に対する応答が大きく低下することを見出し、また、詳細な解析から、Mffタンパク質はMAVSタンパク質をミトコンドリア上の一部に局所的に集めて(MAVSクラスター )活性化させることを見出しました。これにより、Mffタンパク質はこれまでに知られていたミトコンドリア分裂に加えて、ミトコンドリア上でのウイルスへの応答という新しい機能を持つことが明らかになりました (図1) 。

一方でMffタンパク質は、細胞内のATP濃度が低下するとAMPK という酵素によりリン酸化 されることが知られていましたが、その役割はわかっていませんでした。

今回、栄養・エネルギー低下時にMffタンパク質のMffがリン酸化され、その結果として抗ウイルス応答が抑制されることがわかり、ミトコンドリア膜上に存在するMffタンパク質は、ミトコンドリアで産生されるATPを速やかに検知・応答し、MAVSタンパク質の分布変化を介して応答の強さを調節していることが明らかになりました。ミトコンドリア膜上で、ミトコンドリアによって産生されるATPに応答するのは、最短距離で細胞内エネルギー産生状況を感知しシステムを調節できるため非常に合理的だと考えられます。

エネルギー低下時の過剰な炎症反応は人体にとって危険なため、それを回避することで、より長い期間にわたり応答を起こし続けることができるようになると考えられます。新型コロナウイルス(SARS-COV-2)感染症であるCOVID-19においても、肥満や糖尿病などの基礎疾患が重症化リスクとなることが知られており、ウイルス感染に対する重症化予防などの治療法開発につながることも期待されます。

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