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June 03, 2021

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は好気性解糖を増強して複製を促進する可能性がある2-2

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing

https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とミトコンドリアの健康:ライフスタイルと老化の影響

Does SARS-CoV-2 modulate mitochondrial function, either indirectly or directly, and if so, in what cells?

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか?もしそうなら、どの細胞で調節しますか?

SARS-Cov-2 may enhance aerobic glycolysis to favour replication

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は好気性解糖を増強して複製を促進する可能性がある2-2

So why would SARS-CoV-2 do this? One possible explanation is that the virus affects the most prevalent immune cells in the lungs, monocytes/macrophages, inducing them to shift metabolically to aerobic glycolysis, which favours viral growth. The infection, in the presence of oxygen, seems to achieve this by triggering mitochondrial reactive oxygen species (ROS)production, stabilising the hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), which in monocytes, consequently inhibits T-cell responses and lung epithelial cell death. It seems that high glucose levels induce viral replication [88]. Furthermore, the inflammasome can also modulate glycolysis; in macrophages, this may be a key process in metabolic reprogramming [89]. Critically,inflammasome activation can be inhibited by nuclear factor, erythroid 2-like 2 (Nfe2l2/Nrf2), which is pivotal in enhancing antioxidant defences and suppressing inflammation [90]; it therefore counterbalances NF-κB, which is also redox activated, but central to the immune response [91].

SARS-CoV-2はこれを行う理由は何ですか? 考えられる説明の1つは、ウイルスが肺、単球/マクロファージの最も広く分布している免疫細胞に影響を与え、ウイルス増殖をサポートする好気的解糖に代謝的にシフトするように誘導することです。この感染は、酸素の存在下で、ミトコンドリアの活性酸素種(ROS)産生を引き起こし、単球における低酸素誘導因子-1α(HIF-1α)を安定化させることによってこれを達成するようで、結果的にT細胞応答および肺上皮細胞死を阻害する。 高血糖値はウイルス複製を誘導する[88]と思われる。さらに、インフラマソームも解糖を調節することができます。マクロファージでは、これは代謝リプログラミングの重要なプロセスである可能性があります [89].重要なことに、インフラマソーム活性化は、抗酸化防御を強化し、炎症を抑制する上で極めて重要である核因子赤血球由来2関連因子2によって阻害することができる[90];したがって、レドックス(酸化還元)活性化も行われて転写NF-κBを相殺するが、免疫応答の中心である[91]。

mitochondrial reactive oxygen species (ROS) ミトコンドリアの活性酸素種
hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), 低酸素誘導因子(HIF-1α)
glucose ブドウ糖
glucose levels 血糖値
インフラマソーム(Inflammasome)は,炎症やアポトーシスに関与するタンパク質の複合体で,炎症性CaspaseやIL-1ファミリーのサイトカインを活性化します。
glycolysis 解糖
metabolic reprogramming 代謝リプログラミング
エネルギー産生経路はミトコンドリアに依存しない解糖系に切り替わる(代謝リプログラミング)。
nuclear factor, erythroid 2-like 2 (Nfe2l2/Nrf2),
核因子赤血球由来2関連因子2(Nfe2l2/Nrf2), :酸化ストレスに対する細胞応答の主要な調節因子です
Redox レドックス(酸化還元)
nuclear factor 核内因子;
erythroid   赤血球
NF-κB;転写因子NF-κB(炎症、細胞増殖)

Another key factor is that the SARS-CoV-2 genome encodes proteins that can target the ㎋-κB pathway [66]. SARS-COV-2 therefore seems to induce a Warburg shift (aerobic glycolysis), which is a tactic that many other viruses, and cancer cells, use [47]. It is thus of relevance that that the metabolic reprogramming induced by SARS-CoV-2 can be suppressed by melatonin [92], which is a powerful antioxidant that protects mitochondria [93].In fact SARS-CoV-2 also seems to induce activation of pathways like p38 mitogen activated protein kinase (MAPK), which results in cell cycle arrest, inhibition of apoptosis, and results in a feed-forward inflammatory loop [94]; the systems it targets therefore do seem have much in common with those that are altered in cancer [95]. Critically, MAPKs also modulate mitochondrial function, for instance, interacting with the voltage dependent anion channel 1 (VDAC1) [96]. This seems to add up to the virus manipulating several pathways to invoke aerobic glycolysis, which must involve mitochondrial function.

もう一つの重要な要因は、新型コロナウイルスSARS-CoV-2のゲノムが㎋-κB経路を標的とするタンパク質をコード化していることである[66]。そのために、SARS-COV-2は、他の多くのウイルスやがん細胞が利用しているワールブルグ(好気的解糖)を誘導していると考えられる[47]。したがって,SARS-CoV-2によって引き起こされる代謝リプログラミングが,ミトコンドリアを保護する強力な抗酸化物質であるメラトニン[92]によって抑制されることは,関連性があるといえるだろう[93]。実際、SARS-CoV-2は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のような経路の活性化も誘発するようで、その結果、細胞周期の停止、アポトーシスの阻害、そしてフィードフォワード炎症ループが引き起こされる[94]。重要なのは、MAPKがミトコンドリアの機能を調節していることです。例えば、電圧依存性アニオンチャネル1(VDAC1)と相互作用しています[96]。これらのことから、ウイルスは好気的解糖を引き起こすためにいくつかの経路を操作しており、それにはミトコンドリアの機能が関与していると考えられます。

Warburg shiftワールブルグ(好気的解糖)シフト
metabolic reprogramming代謝リプログラミング
mitogen activated protein kinase (MAPK) 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ
melatonin メラトニン
cell cycle arrest  細胞周期停止
feed-forward フィードフォワード(炎症回路)

Diabetes is also associated with activation of p38 MAPK via ROS generated by glucose induced mitochondrial dysfunction that can be offset by targeted mitochondrial antioxidants [97, 98]. Not only is diabetes a risk factor for a worse outcome when infected with SARS-CoV-2, but the virus itself may induce a worsening of the condition [99,100,101]. Indeed, it now seems that fasting blood glucose is a predictor of mortality for COVID-19 patients [102]. Overall, prediabetes and/or type 2 diabetes (T2D) itself is embraced by the concept of the metabolic syndrome in which insulin resistance, mitochondrial dysfunction and inflammation are all components [12]. Metformin, which modulates mitochondrial function, is a key treatment for T2D [103] – and has shown some benefit in COVID-19 patients [104, 105].In contrast, evidence indicates that the inflammatory effect of the Western diet may induce activation of the NLRP3 inflammasome [106]. In light of the emerging data, this could only worsen the potential for an exaggerated inflammatory response.

また、糖尿病は、標的ミトコンドリア抗酸化物によって相殺できるグルコース誘発ミトコンドリア機能不全によって生成された活性酸素種(ROS)を介してp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の活性化と関連付けられている。糖尿病は新型コロナウイルスSARS-CoV-2に感染した場合に悪い結果になる危険因子であるばかりでなく、ウイルス自体が病状の悪化を招く可能性がある。確かに、空腹時血糖はCOVID-19患者の死亡率の予測値である[102]と思われる。全体として、前糖尿病および/または2型糖尿病(T2D)自体は、インスリン抵抗性、ミトコンドリア機能不全および炎症が全ての構成要素であるメタボリックシンドロームの概念によって受け入れられる[12].ミトコンドリア機能を調節するメトホルミン(経口糖尿病薬)は2型糖尿病(T2D)[103]の重要な治療法であり、COVID-19患者[104, 105].にいくつかの利益を示しています。対照的に、西洋食の炎症効果がNLRP3インフラソームの活性化を誘発する可能性があることを示す証拠があります[106].。新たなデータに照らし合わせて、これは過度の炎症応答を悪化させるだけです。

fasting blood glucose 空腹時血糖
metformin メトホルミン
メトホルミン(英: Metformin)は、ビグアナイド系薬剤に分類される経口糖尿病治療薬の一つである。

用語

01-活性酸素とミトコンドリア
https://www.mnc.toho-u.ac.jp/v-lab/aging/doc3/doc3-03-1.html

ミトコンドリアは、活性酸素の産生源として特に注目されています。私たちが呼吸で取り込んだ酸素の90%以上はミトコンドリアで使われます。ミトコンドリアの最も重要な機能は、その酸素を使って成長や生存のためのエネルギー(ATP)を作ることです。この過程で酸素の0.1-2%が活性酸素に変わるのは避けられないと考えられています(酸素の2-3%が活性酸素になると書いてある文献が多いのですが、これは初期の報告に見られる不正確な数字を使っているためと思われます。実際はもっと少ないようです)  生きるために必要な過程で生命を脅かしかねない物質が出来てしまうのは皮肉なことです。ミトコンドリアからの活性酸素の産生は老齢動物で増加するという報告が多くあります(図15を参照)。

ミトコンドリアから産生される活性酸素はミトコンドリア自身も傷害します。損傷ミトコンドリアからは一層多くの活性酸素が産生され、それがさらに傷害を増幅するという悪循環が形成されると考えられています。

このように活性酸素の発生源としてはミトコンドリアがもっとも注目されていますが、細胞内の種々の酵素反応でも主産物あるいは副産物として活性酸素(過酸化水素、スーパーオキシドラジカル)が生成しています。

低酸素誘導因子(HIF-1α)
http://anesthesia.kuhp.kyoto-u.ac.jp/lab/research01/research-05

細胞の低酸素応答
http://anesthesia.kuhp.kyoto-u.ac.jp/lab/research01/research-05

HIFは転写因子であり、その支配下にある血管増生因子・解糖系酵素・アポトーシス抑制遺伝子などの多数の遺伝子を誘導する事により、低酸素下の細胞を生存に導く事が知られています。

低酸素環境での代謝リプログラミングを促す転写制御機構の解明
https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PUBLICLY-26116702/

細胞はミトコンドリアで酸素を燃焼させることにより、生存に必要なエネルギーの大部分を得ている。そのため、細胞への酸素供給が低下すると、生命の存続を脅かす「低酸素ストレス」となる。一方、生体は低酸素ストレスに対する防御機構を備えており、低酸素誘導性転写因子HIFを中心とした遺伝子発現様式の変化が分子基盤となっている。低酸素応答機構では、赤血球産生や血管新生などに関連した遺伝子発現が誘導され、エネルギー産生経路はミトコンドリアに依存しない解糖系に切り替わる(代謝リプログラミング)。この低酸素誘導性代謝リプログラミングでは、HIFによる遺伝子発現誘導に加え、酸素や代謝産物・基質の量的変動によって様々な酵素の活性が変化することが重要な引き金となる。

酸化ストレスとレドックス制御
〜タンパク質の酸化的修飾と活性調整〜
http://plaza.umin.ac.jp/j-jabs/32/32.265.pdf

II. レドックス制御

レドックスとは還元(reduction)と酸化(oxidation)の合成語である。酸化還元反応は2つの物質間に電子の授与が起こる反応であるが、レドックス制御とは分子の酸化還元反応による細胞機能の調節、すなわち遺伝子の転写や発現、タンパク質の細胞内局在や合成、分解、および細胞の増殖、分化、アポトーシス、ネクローシス、細胞間伝達などが制御される現象の総称である。生体は外界から常にいろいろなストレスにさらされている。しかし、いつもそのストレスに屈するわけではないのは、生体内にあるいろいろな制御システムによって生体の恒常性(ホメオスタシス)を維持しているからである。レドックス制御とは、生体の酸化還元状態を制御することによってこのような多彩なストレスに適応しホメオスタシスを維持する、地球上の生命の存続に必要な基本システムであると考えて良いだろう。このシステムは多くの外来性の因子、すなわち薬剤、放射線、紫外線、環境物質である農薬、ダイオキシンなど、また、高熱、低温、低酸素状態に適応するように機能する

転写因子NFκB
https://www.activemotif.jp/nfkb-transcription-factor

転写因子NFκB (NF kappa B, NF- κB, またはnuclear factor κB)は、炎症、細胞増殖、細胞の生存を調節する遺伝子の制御に関わることから幅広く研究されています。 NFκBは、TNF(Tumor Necrosis Factor)や、IL-1 (interleukin-1)などのサイトカイン、フリーラジカル、紫外線照射、ストレス、細菌・ウイルスなどの刺激に対する細胞の暴露により活性化されます1-3。

Warburg効果
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/2339.html

Warburg効果(好気的解糖).Warburg効果とは,50年以上前にOtto Warburgが観察した現象で,がん細胞は有酸素下でもミトコンドリアの酸化的リン酸化よりも,解糖系でATPを産生する現象である.グルコースは解糖系で代謝された後にミトコンドリアに入ることなく,乳酸に変換される.解糖系は酸化的リン酸化と比較して,ATP産生速度は速いが効率がきわめて悪い.その結果,がん細胞は大量のグルコースを消費することになる.このWarburg効果,実はそのメカニズムもアドバンテージもいまだに明らかになっていない

メラトニンの免疫増強効果
https://www.1ginzaclinic.com/melatonin-cancer.html

胸腺や脾臓やリンパ節など免疫組織においてメラトニン受容体(MT1とMT2)が発現していることが確認されています。 Tリンパ球や単球の表面にメラトニン受容体があり、メラトニンはこの受容体を介してリンパ球や単球を刺激して、インターフェロンγ(IFN-γ)やインターロイキン(IL)1,2,6,12などの免疫反応を増強するサイトカイの分泌を促進する作用があります。これらのサイトカインは1型ヘルパーT細胞(Th1)を増やし、キラーT細胞(細胞傷害性T細胞)による細胞免疫を増強します。

1型ヘルパーT細胞(Th1)とは細胞性免疫を亢進するヘルパーT細胞です。 リンパ球にはB細胞・T細胞・ナチュラルキラー細胞などがあります。 B細胞は抗体を使って細菌やウイルスを攻撃するもので、これを「液性免疫」といいます。IgEという抗体の一種が関与するアレルギー性疾患はこの液性免疫が過剰に反応する結果発生します。

一方、ウイルス感染細胞やがん細胞など自分の細胞に隠れている異常を発見して、Tリンパ球などが直接攻撃する免疫の仕組みを「細胞性免疫」といいます。 この液性免疫と細胞性免疫の制御は2種類のヘルパーT細胞 (Th) のバランスによって決まります。

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