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June 01, 2021

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は好気性解糖を増強して複製を促進する可能性がある2-1

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing

https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とミトコンドリアの健康:ライフスタイルと老化の影響

Does SARS-CoV-2 modulate mitochondrial function, either indirectly or directly, and if so, in what cells?

SARS-CoV-2は、ミトコンドリア機能を間接的または直接的に調節しますか?もしそうなら、どの細胞で調節しますか?

SARS-Cov-2 may enhance aerobic glycolysis to favour replication

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は好気性解糖を増強して複製を促進する可能性がある2-1

aerobic glycolysis 好気性解糖

Emerging data is now suggesting that T-cell mediated immunity may be playing a powerful role in protecting against the virus, as many asymptomatic people, or those who have only had mild symptoms, show low levels of anti-SARS-CoV-2 antibodies but a strong T-cell mediated response against the virus. In contrast, more severe disease is associated with more rapid seroconversion and the presence of inflammatory markers, such as C-reactive peptide (CRP) [75, 76]. In fact, it now appears that the severity of infection positively correlates with a decreased type 1 interferon (IFN1) response, but an exaggerated inflammatory response, characterised by high levels of interleukin 6 (IL-6) and tumour necrosis factor alpha (TNFα) –possibly related to excessive activity of nuclear factor kappa B (NF-κB). This latter finding could be related to an auto-inflammatory loop in the lungs [77]. It does seem that in some people that the transcriptional response to SARS-CoV-2 is imbalanced, with a less than optimal interferon-I and -III response, but an exaggerated chemokine one; this may represent an evolved manipulation of the immune system by the virus that worsens the outcomes for older patients with co-morbidities as they cannot clear the virus properly [78].

多くの無症候性の人々、または軽症の人々は低レベルの抗新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)抗体を示すが、ウイルスに対して強力なT細胞性媒介応答を示しているので、新しいデータは、T細胞性免疫がウイルスからの防御に強力な役割を果たしている可能性があることを示唆しています。対照的に、より重症者は急速なセロコンバージョン(抗体陽転)およびC反応性蛋白(CRP)などの炎症マーカーの存在と関連しています[75、76]。実際、感染の重症度は、抗ウイルス活性の1型インターフェロン(IFN1)の抗ウイルス応答の低下と正の相関があるように見えますが、高レベルのインターロイキン6(IL-6)と腫瘍壊死因子α(TNFα)を特徴とする過剰な炎症応答が核因子κB(NF-κB)の過剰な活性に関連している可能性がある。この後者の発見は、肺の自己炎症増幅ループに関連している可能性があります[77]。一部の人々では、SARS-CoV-2に対する転写応答が不均衡であり、インターフェロン-Iおよび-IIIの応答が最適ではないが、ケモカインの応答は誇張されているようです。これは、ウイルスによる免疫系の進化した操作を表している可能性があり、ウイルスを適切に除去できないため、併存疾患のある高齢患者の転帰を悪化させます[78]。

anti-SARS-CoV-2 antibodies 抗 SARS-CoV-2 抗体
T-cell mediated response T細胞性媒介応答
seroconversion :セロコンバージョン、抗体陽転
C-reactive protein :C反応性蛋白
NF-κB:核内因子κB  ウィキペディア(Wikipedia)
NF-κBはストレスやサイトカイン、紫外線等の刺激により活性化される[1]。NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子の一つであり、急性および慢性炎症反応や細胞増殖、アポトーシスなどの数多くの生理現象に関与している
Loop ループ、輪
IL-6 は自身の細胞に作用するという増幅ループ(炎症アンプ)が形成され、これが自己免疫疾患モデル(F759 関節炎や多発性硬化症モデル:EAE)の発症に深く関与する。
transcriptional response 転写応答
chemokine one ケモカイン1
outcomes転帰(疾患・怪我などの治療における症状の経過や結果をさす。)

Data from autopsies of deceased COVID-19 patients show that tissue inflammation and organ dysfunction do not map to the cellular distribution of the virus, hinting at tissue-specific tolerance. In fact, severe inflammatory changes seem to be largely restricted to the lungs and the reticulo-endothelial system.This suggested that COVID-19 related deaths were due to immune-mediated, rather than pathogen-mediated organ inflammation and injury [79]. It may therefore be relevant that IFN1 can also have some anti-inflammatory actions, modulating for instance, NLRP1/3 inflammasomes and inhibiting interleukin-1 (IL-1) production [80]. Type 1 interferons are key in modulating T-cell responses and resistance to viruses [81, 82].

死亡したCOVID-19患者の解剖からのデータは、組織炎症および器官機能不全がウイルスの細胞分布にマッピングされないことを示し、組織特異的耐性をほのめかす。実際、重度の炎症変化は、主に肺および細網内皮系に限定されているようだ。これは、COVID-19関連死は、病原体媒介性臓器の炎症および傷害ではなく、免疫媒介によるものである[79]ことを示唆した。したがって、抗ウイルス活性のインターフェロンI 型(IFN1)は、例えばNLRP1/3インフラムソームを調節し、炎症性サイトカインのインターロイキン-1(IL-1)産生を阻害する抗炎症作用を有することもできることに関連している可能性がある[80]。1型インターフェロンはT細胞応答およびウイルスへの抵抗性を[81,82]を調節する鍵です。

tissue-specific tolerance 組織特異的耐性
reticulo-endothelial system 細網内皮系 ウィキペディア(Wikipedia)
細網内皮系(さいもうないひけい、英: reticuloendothelial system; RES)とは間葉に由来し、異物を貪食することにより生体の防御に関与している細胞の総称
IFN1:Interferon1 インターフェロン1型(抗ウイルス活性)
interleukin-1 (IL-1) インターロイキン-1 (IL-1)  炎症性サイトカイン

It had been suggested that as the virus uses ACE2 as a receptor on the cell surface it could trigger activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), which in turn, leads to hyperactivation of the NLRP3 inflammasome and pyroptosis, a form of cell death that results in inflammatory amplification [81]. Data does now seem to support this and has been shown in various types of human stem cells – which could potentially affect tissue regeneration [83]. ACE2 cleaves angiotensin II to generate angiotensin (1–7), which is largely anti-inflammatory and protective [84]. Critically, mitochondria have a functional angiotensin system [85], and ACE2 seems to be mitochondrially protective [86]. Potentially of interest here is that a product of ACE2, angiotensin-(1–9), seems to inhibit mitochondrial fission in the heart, enhancing mitochondrial fusion and calcium buffering and protecting against cardiac hypertrophy [87]. It is thus possible, by binding to ACE2, the virus may suppress a counter-balancing anti-inflammatory pathway that affects mitochondrial function.

ウイルスは細胞表面の受容体としてアンジオテンシン変換酵素II (ACE2)を受容体として使用するので、それはレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の活性化を引き起こす可能性が示唆されていたが、順番に、これはNLRP3インフラソームの過剰活性化および炎症増幅をもたらす細胞死の一種であるパイロトーシスにつながる[81]。データはこれをサポートしているようで、さまざまな種類のヒト幹細胞で示されており、組織再生に影響を与える可能性があります[83]。ACE2はアンジオテンシンIIを切断してアンジオテンシン(1-7)を生成し、これは主に抗炎症と保護である[84]。重要なことに、ミトコンドリアは機能的なアンジオテンシン系[85]を有し、ACE2はミトコンドリアを保護するようである。[86]。ここでの潜在的に興味深いのは、ACE2の産物であるアンジオテンシン(1-9)が心臓のミトコンドリア核分裂を阻害し、ミトコンドリア融合とカルシウム緩衝を増強し、心臓肥大に対する保護を行う[87]ということです。したがって、ACE2に結合することによって、ウイルスはミトコンドリア機能に影響を与えるバランスの取れている抗炎症経路を抑制する可能性がある。

ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2、アンジオテンシン変換酵素II
Renin-Angiotensin-Aldosterone System;RAAS
レニン-アンジオテンシン‐アルドステロン系 (血圧上昇のメカニズム)
pyroptosis, パイロトーシス(炎症誘導性の細胞死)

用語

C反応性蛋白(CRP)を調べていた時に見つけた。
肺炎の診療―ガイドラインの進歩
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/100/12/100_3522/_pdf

肺炎診断の進歩と実際
3.血液検査〜CRPの重要性〜
1.CRPとは
CRPは代表的な炎症マーカーで,肺炎球菌の細胞壁のC多糖体と反応する蛋白質であることから,この呼び名がつけられた1).感染症に惹起されて炎症が発生すると,局所で産生されるTNF-,IL-1といったサイトカインが,肝臓のクッパー細胞(Kupffer細胞)に作用し,IL-6 産生を刺激する.そのIL-6 は,肝細胞に作用して,CRPを産生させる.

ケモカイン
https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi/wiki.cgi?%E3%82%B1%E3%83%A2%E3%82%AB%E3%82%A4%E3%83%B3

インターロイキン-8など特定の白血球に作用し,その物質の濃度勾配の方向に白血球を遊走させる活性(走化性)を持つサイトカインを総称し,ケモカインという.ケモカインは炎症部で大量に産生され,血管内から炎症組織内への白血球の遊走をもたらす.現在までに50以上にも及ぶケモカインが同定されているが,これらはいずれも良く保存された4つのシステイン残基を持ち,N 末端側の2個のシステイン残基が形成するモチーフにより,CXC,CC,CX3C,Cの4つのサブファミリーに分類されている.ケモカイン受容体は,いずれもGタンパク質共役型受容体であるが,白血球の種類により発現する受容体の種類が異なっていることが知られている.[FYI用語解説(ファルマシアVol.41,No.6)より転載]

auto-inflammatory loop 自己炎症のloopの意味を調べていた時に見つけた文献です。

炎症誘導機構『炎症アンプ』は様々な病気に関連していた!
- 慢性炎症性疾患の新規治療法開発へ –
https://www.jst.go.jp/crest/immunesystem/pdf/20130221.pdf

図1 炎症アンプは非免疫系細胞の炎症誘導機構である血管内皮細胞や線維芽細胞といった非免疫系細胞が、IL-6 とIL-17 などの転写因子STAT3 およびNF-kB を同時活性化させるような因子によって刺激を受けると、それぞれの単独刺激と比較して大量のIL-6 やケモカインといった炎症性因子が発現誘導される(赤色の棒グラフ)。放出されたIL-6 は自身の細胞に作用するという増幅ループ(炎症アンプ)が形成され、これが自己免疫疾患モデル(F759 関節炎や多発性硬化症モデル:EAE)の発症に深く関与する。

増幅ループ(炎症アンプ)のことを知り調べていたらインターロイキン6(IL-6)が自己炎症の元であり関節リウマチなどの炎症性疾患に関係しています。

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)はサイトカインストーム症候群である
https://www.covid19-jma-medical-expert-meeting.jp/topic/4565

SARS-CoV-1やMERS-CoVで引き起こされるARDSではサイトカインストームが生じているが[1]、COVID-19でもInterleukin 1(IL-1), Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) やIL-6などの炎症性サイトカインの産生が増加している[9] [7]。また、重症のARDSにおいては血中IL-6濃度が上昇している [10] [11]。COVID-19におけるARDSはサイトカインストームによって生じていると考えられており、ARDSの治療には単に抗ウイルス薬のみでは不十分で、サイトカインストームを抑制することが必要であると考えられる[12] [13]。

1986年のIL-6発見により[20]、IL-6は免疫反応のみならず、血液系、神経系、内分泌系や初期発生など生体の恒常性維持や慢性炎症性疾患やがんに重要な役割を果たしているサイトカインであることが明らかになった[21]。またIL-6受容体を介してJAKSTAT3活性化経路とSHP2/GAB/ERK/MAPK活性化経路の主たるシグナル伝達系が活性化され、細胞の増殖、生存、分化に関与していることが明らかにされるとともに、IL-6受容体を介するシグナル伝達異常が関節リウマチなどの慢性炎症性疾患を引き起こす[22]。さらに、慢性炎症誘導の基盤として炎症性サイトカイン産生増幅回路であるIL-6アンプ(IL-6 AMP:IL-6 amplifier)の存在が明らかにされた[23]。IL-6 アンプは、気管支・肺胞上皮細胞、線維芽細胞や血管内皮細胞などの非免疫細胞に存在し、非免疫細胞と免疫細胞の相互作用を仲介するとともに、NF-kB経路とSTAT3経路の同時活性化によってNF-kB活性化の亢進を誘導し、種々の炎症性サイトカインやケモカイン、増殖因子などを病態局所にて持続的に産生する[22]。IL-6アンプは、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患や自己免疫疾患やがんなどに関与している[24] [25]【図表1】。実際に、抗IL-6受容体抗体トシリズマブが関節リウマチなどの慢性炎症性疾患の治療に有効である[26] [27]。


ARBの解説
https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/drugdic/article/556e7e5c83815011bdcf82a5.html

アンジオテンシンIIはアンジオテンシンIIの受容体に作用して血管収縮作用や副腎皮質からアルドステロンという物質を分泌させる作用などをあらわす。アルドステロンは腎臓に働きナトリウムイオン(Na+)の再吸収に関わることで循環血液量の増加がおき、心拍出量や末梢血管抵抗が増加する。これらの作用により血圧の上昇がおこる。またアンジオテンシンIIには心臓の肥大化や腎臓の線維化(腎機能が低下した状態)を促進する作用もあると考えられている。

細胞死のメカニズム:パイロトーシス
https://blog.cellsignal.jp/mechanisms-of-cell-death-pyroptosis

パイロトーシス
パイロトーシスは、病原体関連分子パターン (PAMPs: Pathogen-Associated Molecular Patterns) またはダメージ関連分子パターン (DAMPs: Damage-Associated Molecular Patterns) の存在下で、細菌、ウイルス、真菌、原生生物の細胞内感染時に誘導されるプログラムされたネクローシス性細胞死の一種です。これは通常、単球、マクロファーおよび樹状細胞などの自然免疫系の細胞で誘導されます。パイロトーシスは、しばしば病原への感染により引き起こされ得る細胞死の主要な様式であり、ネクロトーシスのような他のタイプの細胞死は、カスパーゼ酵素が利用できないときに、二次的なプロセスとして生じると考えられています。パイロトーシスを受ける細胞には、細胞の膨潤、膜のブレブ形成、DNAの断片化といった形態学的な特徴がみられ、最終的に細胞が溶解します。しかし、核はしばしば無傷のまま残り、これが核の崩壊が起こるアポトーシスやネクロプトーシスとは異なります。

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