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July 12, 2021

コウモリは私たちに何を伝えることができますか?免疫系、ホルメシス(低レベルストレス)およびミトコンドリアより

SARS-CoV-2 and mitochondrial health: implications of lifestyle and ageing
https://immunityageing.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12979-020-00204-x

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)とミトコンドリアの健康:ライフスタイルと老化の影響

The immune system, hormesis and mitochondria

免疫系、ホルメシス(低レベルストレス)およびミトコンドリア

What can bats tell us?

コウモリは私たちに何を伝えることができますか?

The concept of hormesis suggests that it is important to constantly stimulate the renewal and maintenance of a large population of healthy mitochondria. It may therefore be possible to learn something from one of the natural hosts of SARS-CoV-2, bats [112]. Bats are the only true flying mammal and are exceptionally long-lived for their size.This could be because the evolution of flight has required a whole host of adaptations, including maintaining a large pool of mitochondria that produce very little ROS while maintaining a high ATP output. This appears to have gone hand-in-hand with changes in the immune system to prevent excessive inflammatory activation by stressed mitochondria, for instance, by dampening NLRP3 Inflammasome activity. The net result is that many bats can tolerate high levels of viruses, like the Coronaviridae family [113,114,115,116] and do show a reduced antibody and inflammatory response, hinting they are using another part of their immune system to control the virus [117].

ホルミシスの概念は、健康なミトコンドリアの大規模な個体群の更新および維持を絶えず刺激することが重要であることを示唆しています。したがって、SARS-CoV-2の自然宿主の1つであるコウモリから何かを学ぶことができるかもしれません[112]。コウモリは唯一真に空飛ぶ哺乳類であり、そのサイズの割には非常に長寿命です。これは、飛行の進化が、高アデノシン三リン酸(ATP)出力を維持しながら、活性酸素種ROS)をほとんど生成しないミトコンドリアの大きなプールを維持することを含む、多くの適応を必要としたためである可能性があります。これは、免疫系の変化と密接に関連しており、たとえばNLRP3インフラマソーム活性を弱めることにより、ストレスを受けたミトコンドリアによる過度の炎症活性化を防ぎます。最終的な結果として、多くのコウモリはコロナウイルス科[113,114,115,116]のように高レベルのウイルスに耐えることができ、抗体と炎症反応の低下を示し、免疫系の別の部分を使用してウイルスを制御していることを示唆しています[117]。

The inflammasome may thus be important, as its activation can lead to pyroptosis, an inflammatory form of apoptosis, and can be triggered by excessive mitochondrial stress [118]. It may well be an essential component in “inflammaging” [42]. There is some evidence that at least in some species of bat, mitochondrial health, despite bursts of oxidative stress, is maintained by stringent mitochondrial quality control mechanisms, like mitophagy [119]. Mitophagy is in fact a negative regulator of NLRP3 inflammasome activity, so although mitochondrial damage can activate the inflammasome, it can also activate counter-balancing mitophagy to prevent excessive inflammation [120]. In short, it seems that powered flight has required the co-evolution of both mitochondria that tightly control ROS, and a co-adapted immune system.

したがって、インフラマソーム(炎症誘導)は、その活性化が炎症性形態のアポトーシス(細胞の死)であるパイロトーシスを引き起こし、過剰なミトコンドリアストレスによって引き起こされる可能性があるので重要であるかもしれない。コウモリの少なくともいくつかの種では、酸化ストレスの爆発的発生にもかかわらず、ミトコンドリアの健康がマイトファジー(不良ミトコンドリア分解)のような厳格なミトコンドリアの品質管理メカニズムによって維持されているといういくつかの証拠があります[119]。実際には、マイトファジーとってNLRP3インフラマソーム活性は負の調節因子であるため、ミトコンドリア損傷はインフラマソームを活性化できるが、過剰な炎症を防ぐために平衡型マイトファジーを活性化することもできます[120]。要するに、動力飛行には、ROSを厳密に制御するミトコンドリアと共適応免疫システムの両方の共進化が必要だったようです。

Inflammaging:インフラメージング(加齢に伴う炎症)

Critically, there is evidence that SARS-CoV-2 inhibits autophagy [121], suggesting it might also inhibit mitophagy. If this virus does indeed induce mitochondrial fusion, as SARS-CoV-1 may do [62], then this would fit, as mitochondrial fusion can inhibit mitophagy, and can inhibit cell death and ensure energy production, although prolonged fusion can also initiate cell death in some circumstances [122]. This latter point suggests another innate anti-viral mechanism. Overall, modulation of the inflammasome could be one element in how the virus could result in
an “inflammaging”phenotype.

重要なことに、SARS-CoV-2がオートファジー(自食作用)を阻害するという証拠があり[121]、マイトファジーも阻害する可能性があることを示唆しています。SARS-CoV-1が行うようにこのウイルスが実際にミトコンドリア融合を誘発する場合[62]、次に、また、長期的な融合はいくつかの状況で細胞死を開始することができるけれども、ミトコンドリア融合はマイトファジーを阻害し、細胞死を阻害し、エネルギー産生を確保することができるため、これは適合します。この後者の点は、別の生来の抗ウイルスメカニズムを示唆しています。 全体として、インフラマソームの調節は、ウイルスが「炎症」表現型をもたらす可能性のある要素の1つである可能性があります。

用語
生命力の源はどこから来るか?
https://yumenavi.info/lecture.aspx?GNKCD=g001076


エネルギー源はアデノシン三リン酸(ATP)
人間は食事をしてエネルギーを摂取しています。では、エネルギーはどうやって体を動かしているでしょう? まず体を動かすには、筋肉を動かさなければならず、筋肉を動かすには筋肉を収縮させなければなりません。筋肉の収縮に使用されるエネルギーはATPの分解により得られます。どんな場合にも、筋肉が直接使用し得るエネルギー源はATPです。ATPは、アデノシンという物質に3つのリン酸基が結合しています。エネルギーが必要になったときは、ATP分解酵素の働きによって、ATPからリン酸基がはずされて分解されていきます。リン酸基がはずれるたびに筋肉を収縮させるのです。ATPからひとつのリン酸基がはずれるとADPという物質になります。すべてのATPがADPに分解されてしまうと、もう運動を続けることはできなくなるので、ATPは常に合成され続けています。

アポトーシス
https://answers.ten-navi.com/dictionary/cat04/1915/

アポトーシスとは、あらかじめ予定されている細胞の死。細胞が構成している組織をより良い状態に保つため、細胞自体に組み込まれたプログラムである。
細胞外から与えられた何かしらの障害(血行不良、外傷など)が原因で死ぬ「ネクローシス」の対義語として用いられる。

細胞とは、細胞核と、その核を覆う細胞膜構造によって構成されており、アポトーシスは以下のように進行していく。

(1) 細胞膜の構造が変化し、表面の微絨毛(びじゅうもう)などが消滅する
(2) 核の凝縮化が起こり、細胞が壊れやすくなる
(3) 細胞のDNAが細かく切断される(DNA断片化と呼ばれる)
(4) 細胞全体が、さらに小型の「アポトーシス小胞」という構造に分解される
(5) 最終的にはマクロファージ(白血球の一種である食細胞)によって処理される
アポトーシスは、生物の形成過程(身体の形成や、おたまじゃくしからカエルへの形態変化など)で起こる。また、ウイルスに感染した細胞の処理や、がん化した細胞を排除するためにも起こる。
アポトーシスによって、ほとんどの腫瘍の成長は未然に防がれているが、まれにアポトーシスの仕組みが壊れた細胞が存在する。その場合、細胞は無限に分裂増殖し、がん細胞へと変化する。

パイロトーシス - 炎症性の制御された細胞死

http://pdbu-support.bio-rad.co.jp/techbrief/bulletins201908.html

パイロトーシス(Pyroptosis)は、1992年にZychlinskyらによってアポトーシスとして最初に記載された「制御された細胞死(Regulated Cell Death : RCD)」の一種であり、炎症誘導性の細胞死であることから、2001年にCooksonとBrennanによってパイロトーシスと命名されました。
パイロトーシスは、自然免疫系における細胞外および細胞内恒常性の乱れによって引き起こされると言われています。

ミトコンドリアのダイナミクス、マイトファジー、オートファジー

https://www.abcam.co.jp/neuroscience/mitochondrial-dynamics-mitophagy-and-autophagy-1

マイトファジー
ミトコンドリアは生命活動のためのエネルギーを供給しますが、その過程で損傷を受けると、活性酸素種やチトクロム C を産生・放出し、アポトーシスを誘導し、細胞にとって危険な存在になり得ます。そのため細胞には、損傷を受けたミトコンドリアを選択的に除去する、マイトファジーという機構が存在します。
マイトファジーは、ミトコンドリアが損傷を受けたときに起こる膜電位の脱分極などをシグナルとしてスタートすることが知られています。脱分極が起こると、細胞質内の PINK1(PTEN induced putative kinase 1)がミトコンドリア外膜に集積します。

健康なミトコンドリアにおいて PINK1 は、ミトコンドリア内膜に輸送された後、内膜に局在する Rhomboid 様タンパク質 PARL によって 52 kDa のフォームに断片化され、この断片はプロテアソーム依存性のパスウェイで迅速に分解されます。

一方脱分極が起きたミトコンドリアでは、PINK1 のミトコンドリア内膜への輸送および PARL による分解が阻害され、断片化されなかった全長 PINK1 がミトコンドリア外膜のサイトゾル面に集積します。さらにそこに集積したタンパク質 Parkin によって、マイトファジーが引き起こされます。

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