精子における走化性行動の分子機構：精子の移動、成熟、受精における精子嗅覚受容体の走化性行動を促進する卵巣匂い物質様生体分子より

Ovarian odorant-like biomolecules in promoting chemotaxis behavior of spermatozoa olfactory receptors during migration, maturation, and fertilization

https://mefj.springeropen.com/articles/10.1186/s43043-020-00049-w

精子の移動、成熟、受精における精子嗅覚受容体の走化性行動を促進する卵巣匂い物質様生体分子

Molecular mechanisms of chemotaxis behavior in the spermatozoa

精子における走化性行動の分子機構

The process of chemotaxis has been identified as an important molecular event necessary for successful fertilization requiring adequate activation of the ORs and compelling attraction to their ligands. The detailed molecular mechanism underlying sperm chemotaxis is still an active area of research but previous experimental evidence over the years have reported significant results that assist our understanding of this mechanism. The event is highlighted below.
精子走化性のプロセスは、受精を成功させるために必要な重要な分子イベントであり、嗅覚受容体ORの十分な活性化とリガンドへの強制的な誘引が必要であることが明らかにされている。精子走化性の詳細な分子機構はまだ研究中の分野であるが、長年にわたる実験的証拠から、この機構の理解を助ける重要な結果が報告されている。その事象を以下に紹介する。

Ligands : リガンド、配位子
細胞の表面に存在する特定の受容体に特異的に結合する物質。ホルモンや神経伝達物質など。

In humans, the major ORs that mediate chemotaxis is OR17-4 (also called OR1D2) and its ligand has been reported to be a sperm chemoattractant. This receptor is localized on the flagellum and is structurally similar to those receptors found in the olfactory epithelium of the nose that plays a vital role in detecting smell [48, 92]. Activation of ORs, a G-protein-coupled receptors found on the flagellum by the binding of appropriate chemoattractant, causes the activation of guanylyl-cyclase in the mid-piece region [93, 94].

ヒトにおいて、走化性を媒介する主要な嗅覚受容体ORはOR17-4（OR1D2とも呼ばれる）で、そのリガンドは精子の化学誘引物質であることが報告されている。この受容体は鞭毛に局在し，匂いの感知に重要な役割を果たす鼻の嗅上皮に見られる受容体と構造的に類似している[48, 92]．適切な化学誘引物質の結合によって鞭毛に見られるGタンパク質共役型受容体である嗅覚受容体ORが活性化されると，精子ミッドピース領域でグアニルシクラーゼが活性化される [93, 94]．

This results in a rapid and transient increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and increases cyclic adenosine monophosphate (cAMP) due to the activation of adenylyl-cyclase enzyme isoform on the flagella membrane. The increased cAMP opens the major Ca2+-channel (CatSper) that caused an increased influx of calcium ion (Ca2+) into the cell spreading from the mid-piece to the sperm head as shown in Fig. 4a and b [96, 97].

この結果、環状グアノシン一リン酸（cGMP）が急速かつ一過性に増加し、鞭毛膜上のアデニルシクラーゼ酵素アイソフォームの活性化により環状アデノシン一リン酸（cAMP）が増加する。増加したcAMPは主要なCa2+チャネル（キャッツパー）を開き，図4aおよびbに示すように，ミッドピースから精子頭部へと広がる細胞へのカルシウムイオン（Ca2+）の流入を増加させる[96, 97]．

The increased Ca2+ ions stimulate a cascade of the event involved in contraction. In this regard, Ca2+ ions initiate axoneme (basic and structural unit of the flagellar) beats by promoting the sliding of the dynein (in the outer arm of the axoneme) with microtubules in the flagellum and subsequent symmetrical beating of the flagellum [85, 98]. The motor activity of the sperm flagellar eventually results in an increased flagellar beat that enables the sperm to swim towards the egg.

増加したCa2+イオンは，収縮に関与するイベントのカスケードを刺激する。この点で、Ca2+イオンは、ダイニン（軸糸の外側の腕にある）と鞭毛の微小管の滑走を促進することによって軸糸（鞭毛の基本および構造単位）の運動を開始し、その後の鞭毛の対称的な運動を引き起こす [85, 98]。精子鞭毛の運動は、最終的に鞭毛の運動を増加させ、精子が卵子に向かって泳ぐことを可能にする。

flagella membrane　鞭毛膜
chemoattractant　化学誘引物質
guanylyl-cyclaseグアニルシクラーゼ
cyclic guanosine monophosphate (cGMP) 　環状グアノシン一リン酸(cGMP)
cyclic adenosine monophosphate (cAMP)環状アデノシン一リン酸
adenylyl-cyclase　アデニリルシクラーゼ（アデニリルシクラーゼ（adenylyl cyclase）は信号増幅器である。ホルモンの結合を細胞への応答に変換する信号伝達の流れで中心的な役割を果たす。
isoform　アイソフォーム
Ca2+-channel (CatSper)　Ca2+チャネル（キャッツパー）
Dynein　ダイニン(分子モーター)axoneme
アクソネーム（Axoneme）. 軸糸。繊毛や鞭毛の 中心にある軸構造。繊毛や鞭毛では2本の微小管が組になったものが 9セット繊毛の周囲にリング状に配置する。

Fig. 4
図.４

a Overview of the signaling cascade underlining sperm chemotaxis behavior (adapted from [95]). b Influence of increased intracellular calcium in flagellar beat

a 精子走化性行動の基盤となるシグナル伝達カスケードの概要（[95]より引用） b 鞭毛の拍動における細胞内カルシウムの増加の影響

Resact (ligand) may include hormones, ions, metabolites, or small biomolecules from the female tract. Binding of ligands to its membrane receptor activates GC (guanylyl cyclase), which increased the production of cGMP (cyclic guanosine monophosphate) as well as soluble adenylyl cyclase (SACY) that increases cAMP (cyclic adenosine monophosphate).cGMP activates the K+ selective-CNG (cyclic nucleotide-gated channel), causing hyperpolarization.
The membrane hyperpolarization activates the HCN channel (hyperpolarization and cyclic nucleotide gate) and sperm-specific Na+/H+ exchanger (sNHE) that promotes depolarization and increases the intracellular pH, respectively. These two signals activate the major Ca2+ channel CatSper that mediates Ca2+ entry that enhances motility.However, Ca2+ efflux via NCKX (Na+/Ca2+/K+ exchanger) and PMCA (plasma membrane Ca2+ ATPase), as well as hydrolysis of cGMP by PDE (phosphodiesterase), reduces motility.The increased intracellular Ca2+ promotes tyrosine phosphorylation in the flagellum and asymmetrical beat of the flagellum that enables the sperm to swim.

精子活性型低分子ペプチドResact（リガンド）には、ホルモン、イオン、代謝物、あるいは女性生殖路からの小さな生体分子が含まれる。リガンドをその膜受容体に結合すると、cGMP(環状グアノシン一リン酸)およびcAMP(環状アデノシン一リン酸)を増加させる可溶性アデニリルシクラーゼ(SACY)の産生を増加させるGC(グアニリルシクラーゼ)が活性化される。cGMP（環状グアノシン一リン酸）、はK+選択性CNG（HCNチャンネル（過分極活性化環状ヌクレオチドゲート）を活性化して過分極状態になる。膜の過分極は、HCNチャネル（過分極と環状ヌクレオチドゲート）と精子特異的ナトリウム水素交換輸送体(sNHE)を活性化し、それぞれ脱分極と細胞内pHの上昇を促進させる。この2つのシグナルは、主要なCa2+チャネルであるキャッツパーを活性化し、運動性を高めるCa2（カルシウム２）+の侵入を仲介する。しかし、NCKX（ナトリウム水素交換輸送体）やPMCA（原形質膜Ca2+ ATPアーゼ）を介したCa2+流出や、PDE（ホスホジエステラーゼ）によるcGMPの加水分解は、運動性を低下させている。細胞内Ca2+の増加は，鞭毛のチロシンリン酸化を促進し，鞭毛の非対称な運動により精子の遊泳を可能にする．

soluble adenylyl cyclase (SACY)　可溶性アデニリルシクラーゼ
CNG (cyclic nucleotide-gated channel)　 CNG（環状ヌクレオチド感受性チャネル）
hyperpolarization.過分極。
HCN channel (hyperpolarization and cyclic nucleotide gate)
HCNチャンネル（過分極活性化環状ヌクレオチドゲート）
Na+/H+ exchanger (sNHE)　ナトリウム水素交換輸送体(sNHE)
Depolarization　脱分極
Ca2+ channel CatSper　カルシウム2チャンネルキャッツパー
plasma membrane 原形質膜
Phosphodiesterase ホスホジエステラーゼ(加水分解する酵素)

In addition, the presence of other ORs in the spermatozoa and their activation by binding to respective ligands (e.g., majorly ANP, progesterone in the FF) activates guanylyl-cyclase, suggesting that the spermatozoa are endowed with numerous molecular pathways of signal transduction that complement or are stimulated differently to mediate chemotaxis in sperm cells ensuring that they cell reach the egg.In vivo experiment using sea urchins has reported that the concentration gradient of progesterone with even lower amount can lead to increase Ca2+ in sperm cell with increase oscillatory spikes of the flagellum [99]. This supports the evidence that progesterone is a chemoattractant that could activate the progesterone receptor localized on the head of sperm like OR17-4. In humans, other molecular activities associated with progesterone gradient include active depolarization of cell membrane and increase concentration of cAMP, as well as activation of other cellular sig nals involved in sperm physiology such as capacitation [100, 101]. Likewise, chemotactic response to ANP by the sperm cell has been correlated with increase guanylyl-cyclase [102].

また、精子には他のORが存在し、それぞれのリガンド（例えば、主に心房性ナトリウム利尿ペプチドANP、卵胞液（FF）のプロゲステロン）と結合して活性化されるとグアニルサイクラーゼが活性化される。このことは、精子には多数のシグナル伝達経路が備わっており、それらが補完的に、あるいは異なる刺激を与えて精子細胞の走化性を調節して卵子まで確実に到達させることができることを示唆している。ウニを用いたin vivo実験では，プロゲステロンの濃度勾配が少量でも精子細胞のCa2+を増加させ，鞭毛の振動スパイクを増加させることが報告されている[99]．このことは，プロゲステロンが化学誘引物質であり，OR17-4のように精子頭部に局在するプロゲステロン受容体を活性化する可能性を支持するものである．ヒトでは、プロゲステロン勾配に関連する他の分子活動には、細胞膜の活発な脱分極と環状アデノシン一リン酸(cAMP)の濃度の増加、さらに受精能獲得などの精子の生理に関わる他の細胞シグナルの活性化が含まれる[100, 101]。同様に、精子細胞による心房性ナトリウム利尿ペプチドANPへの走化性応答は、グアニリルシクラーゼの増加と相関している[102]。

ANP：atrial natriuretic peptide　心房性ナトリウム利尿ペプチド
Urchins　ウニ
capacitation受精能獲得

用語
アデニリルシクラーゼ

https://numon.pdbj.org/mom/251?l=ja#:~:text=%E3%82%A2%E3%83%87%E3%83%8B%E3%83%AA%E3%83%AB%E3%82%B7%E3%82%AF%E3%83%A9%E3%83%BC%E3%82%BC%EF%BC%88adenylyl,%E7%9A%84%E3%81%AA%E5%BD%B9%E5%89%B2%E3%82%92%E6%9E%9C%E3%81%9F%E3%81%99%E3%80%82

アデニリルシクラーゼ（adenylyl cyclase）は信号増幅器である。ホルモンの結合を細胞への応答に変換する信号伝達の流れで中心的な役割を果たす。アドレナリン（adrenaline）やグルカゴン（glucagon）のようなホルモンがGタンパク質共役受容体（G-Protein Coupled Receptor、GPCR）に結合し、これがGタンパク質を活性化して、その次にアデニリルシクラーゼを活性化する。そしてアデニリルシクラーゼは触媒反応を行い、ATPから2つのリン酸を切り出して、残ったリン酸に結合を付け足す。この結果できる環状AMP（cyclic AMP、cAMP）という分子は放出されて、素早く細胞中に行き渡り、さまざまなタンパク質の機能を制御する。この役割において、環状AMPは、ホルモンが持ってきた元の情報を伝える二次伝達物質（second messenger）と呼ばれることがよくある。さらなる利点として、この過程で信号は増幅される。なぜならアデニリルシクラーゼは活性化されるとたくさんの環状AMP分子を作り出す酵素だからである。

HCNチャンネル（過分極活性化環状ヌクレオチドゲート）のことを調べていたときに見つけた。TRPチャネルは精油と関係あるのでのせました。

イオンチャネル
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E3%82%A4%E3%82%AA%E3%83%B3%E3%83%81%E3%83%A3%E3%83%8D%E3%83%AB

イオンチャネルは、形質膜や細胞内膜系に存在する膜タンパク質である。イオンは脂質二重膜をほとんど透過しないため、細胞内外にイオンを輸送するためにイオンチャネルが必要になる。イオン透過路を有し、濃度と電位の勾配に従ってイオンを流出入させる機能を持つ。イオン透過路は通常ゲートを有し、膜電位やリガンドなどの刺激により開閉する。透過させるイオンの種類や、ゲートの種類、トポロジー(何回膜を貫通しているか)などによって分類される。神経細胞における活動電位の発生、筋収縮、神経伝達物質の放出、ホルモン等の分泌、感覚など、イオンが関わるありとあらゆる生理現象を担う重要な膜タンパク質である。

HCNチャネルとCNGチャネル
　Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN)チャネルは、細胞膜が過分極することで開く非選択的陽イオンチャネルである。電位依存性カリウムチャネルと同様に6回膜貫通型のαサブユニットが4つ集まって一つのイオンチャネルを構成する。他の電位依存性チャネルと同様脱分極によってS4セグメントが細胞外に向けて動くが、ゲートとのカップリングが他の電位依存性チャネルとは逆になっており、過分極で電位センサーが下がった位置に来るとゲートが開く仕組みになっている[3]。同じファミリーに属するcyclic nucleotide-gated (CNG)チャネルは、S4セグメントを持つにも関わらず電位依存性をほとんど失っているが、細胞内の環状ヌクレオチド(cAMP、cGMP)で活性化される。同様にHCNチャネルも環状ヌクレオチドで活性化される。

TRPチャネル
　Transient receptor potential (TRP)チャネルは6回膜貫通型の四量体チャネルである。ナトリウム、カリウム、カルシウムを透過する非選択的陽イオンチャネルである。膜電位センサー様の構造を持つが、膜電位感受性は弱いか、または失われている。28種類ものTRP遺伝子が存在し、それぞれ細胞内外の様々なシグナル、リガンドで活性化される。いくつかは強い温度感受性を有し、トウガラシの成分カプサイシンでも活性化される高温感受性のTRPV1や、メントールや低温で活性化されるTRPM8が有名である。

Catsper Ca2 キャッツパーCa2の紹介

https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/17554080?click_by=p_re

キャッツパーチャネルを介したCa2+マウスの精子への侵入は、尾から頭への伝播を引き起こします。
https://bibgraph.hpcr.jp/abst/pubmed/17554080?click_by=p_ref

More Catsper Ca2 キャッツパーCa2 sentence examples
10.1530/REP-20-0287

複数の内分泌破壊化学物質がCatSperCa2+チャネルを活性化し、それによってヒト精子のCa2+シグナル伝達を妨害することがわかっています。

Multiple endocrine disrupting chemicals have been found to activate the CatSper Ca2+-channel and thereby interfere with Ca2+-signalling in human sperm.

複数の内分泌破壊化学物質がCatSperCa2+チャネルを活性化し、それによってヒト精子のCa2+シグナル伝達を妨害することがわかっています。
Finasteride interferes with prostaglandin-induced CatSper-signalling in human sperm.

ダイニン
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%80%E3%82%A4%E3%83%8B%E3%83%B3
ダイニン (英語：dynein) は、分子モーターの一種で、ATPを加水分解して得られるエネルギーで微小管上を運動するタンパク質複合体である。真核生物の鞭毛・繊毛の運動を生み出すタンパク質として同定された[1]。このダイニンは現在では、軸糸ダイニン（axonemal dynein）あるいは鞭毛ダイニン（flagellar dynein）と呼ばれる。また後に細胞内での様々な分子の移動に関わっている種類も存在することが明らかとなり、このクラスは細胞質ダイニン（cytoplasmic dynein）と呼ばれる。